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叶颖江:消化系统肿瘤肝转移的治疗策略



本文原载于《中华消化外科杂志》2016年第2期



消化系统恶性肿瘤通常起源于空腔或实质脏器 的上皮,如胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌;另 有少部分肿瘤为间叶组织来源如:胃肠间质瘤、神经 内分泌肿瘤等。转移是消化系统恶性肿瘤发展的终 末阶段,而肝脏则是血源性转移的最好发部位。已 有的研究结果显示: 胃癌肝转移的发生率高达4 0%~ 50%[1]。25%的结直肠癌患者在确诊时即合并肝转 移, 另有约25%的患者在结直肠癌原发灶根治术后 发生肝转移[2]。因此,肝转移癌的治疗,对于消化 系统肿瘤患者的预后具有重要意义。


1
结直肠癌肝转移 

   

Fa hy等[3]的研究结果表明:未经治疗结直肠癌 肝转移患者的生存时间仅为6. 9个月,而肝转移灶 能完全切除患者的中位生存时间为35个月, 5年生 存率可达30%~50%。因此,结直肠癌肝转移患者 治疗方式的选择对其预后有重要意义。 

  

结直肠癌肝转移的治疗采取以手术治疗为主, 多种治疗方式有机结合的综合治疗。肝转移灶的 R 0切除仍是目前可能治愈结直肠癌肝转移的唯一 方法。因此,符合手术适应证的患者推荐在适当的 时机施行手术治疗;若初始肝转移灶不可切除的患 者可选择行新辅助化疗,以期转化为可切除的肝转 移选择适当时机施行手术治疗。  

 

肝转移灶切除的手术适应证通常包括[4]:(1) 结直肠癌原发灶能够或已经行根治性切除。(2)根 据肝脏解剖学基础和病灶范围肝转移灶可行 R 0切 除,且要求保留足够的肝功能,剩余肝脏体积≥50% (同步切除原发灶和肝转移灶)或≥30%(分阶段切 除原发灶和肝转移灶)。(3)患者全身状况允许,没 有不可切除的肝外转移灶。如果是结直肠癌确诊时 发现肝转移,当肝转移灶小、且多位于周边或局限于 半肝,肝切除体积 <5 0%,肝门部淋巴结、腹腔或其 他远处转移均可切除时,建议行原发灶和转移灶同 步切除术[4]。当不满足同步切除时,也可选择原发 灶和肝转移灶分阶段切除,即先手术切除结直肠癌原发灶,再分阶段切除肝转移灶,时机选择在结直肠 癌根治术后4~6周。对于既往结直肠原发灶为根 治性切除且不伴有原发灶复发,肝转移灶能完全切 除且肝切除体积<7 0%(无肝硬化患者),应当予以 手术切除肝转移灶。  

 

另外,关于可切除结直肠癌肝转移可增加术前 新辅助化疗。对于结直肠癌确诊时即发现肝转移的 患者,在原发灶无出血、梗阻或穿孔时可考虑应用新 辅助治疗,方案包括 FOLFOX、FOLFI RI或 Ca p e OX。 也可联合分子靶向治疗,但其效果仍有争议,且贝伐 珠单克隆抗体可能会带来肝脏手术中更多的出血和 术后更多的伤口问题,故建议手术时机应选择在最 后1次使用贝伐珠单克隆抗体治疗后6~8周;而西 妥昔单克隆抗体的治疗只应用于KRAS基因野生型 的患者[4]。为减少化疗对肝脏手术的不利影响,新 辅助化疗原则上≤6个周期,一般建议2~3个月内 完成化疗并施行手术治疗。对于结直肠癌根治术后 发生肝转移的患者,如果原发灶切除术后未接受过 化疗的患者,或者发现肝转移1 2个月前已完成化疗 的患者,可采用新辅助治疗,时间为2~3个月。而 肝转移发现前1 2个月内接受过化疗的患者,新辅助 化疗作用有限,应考虑直接切除肝转移灶,继而行术 后辅助治疗。 

  

对于不可切除的结直肠癌肝转移则主要以综合 治疗为主,包括全身化疗、介入化疗、分子靶向治疗 以及针对肝转移灶的局部治疗如 RFA、无水酒精注 射、放射治疗等,治疗方案的选择应基于患者病情基 础,通过多学科团队讨论得出。部分初诊无法切除 的肝转移灶,经过系统的综合治疗后可转为适宜手 术切除,其术后生存率与初始肝转移灶手术切除的 患者相似[5]。


2
胃癌肝转移 

   

肝脏是胃癌远处转移最常见的靶器官,肝转移 是胃癌患者死亡的主要原因。如果伴有肝转移, 胃癌 患者的5年生存率甚至<1 0%。如胃癌肝转移患者 不行干预治疗, 则患者中位生存时间仅为3~5个月, 通常肝转移诊断后的中位生存时间为5~34个月, 如同时存在肝外转移则预后更差[6]。胃癌肝转移 的标准治疗方法尚未建立。姑息性辅助化疗可用于 无法手术的患者,其中位生存时间可升至7个月[7]。 肝部分切除术用于治疗结直肠癌肝转移患者已经被广泛接受,但是对于胃癌合并同时性或异时性肝转 移患者,肝转移灶切除术是否能够使患者获益尚不 能确定。胃癌患者中手术切除肝转移灶很少应用, 因为肝转移患者常合并肝外转移灶,如腹膜转移、淋 巴结转移或直接侵犯其他器官。与结直肠癌不同, 胃癌肝转移常提示病变广泛,只有 <20%的肝转移 患者可行肝切除术,肝切除术后患者生存率仍然不 理想,有2/ 3的患者最终发生肝内复发,这种2年内 的高复发率可能是由行肝切除术时存在隐性肝内转 移灶引起[8]。但是如果胃癌患者合并单发肝转移 灶,病灶直径<5c m,且不存在肝外转移,可尝试切 除肝转移灶。胃癌肝转移灶切除术后复发的肿瘤通 常位于肝内(62%~79%) [9]。因此,剩余肝脏是术 后监测的重点。提高生存率最好的方法是加强术后 对于二次复发的监测。肝转移灶切除术后辅助化疗 的有效性尚无相关研究结果验证。对于肝内二次复 发的转移灶手术意义不大,通常会选择全身化疗。 胃癌肝转移的其他方法还包括:肝动脉灌注化疗、经 导管动脉栓塞化疗和热消融治疗,但是这些治疗的 有效性和安全性尚未完全确定。因此,上述治疗方 法的适应证或禁忌证仍然不明确。对于大多数胃癌 患者而言,肝脏转移常提示病变已经比较广泛。局 部治疗已经不足以缓解疾病进展,特别是对于合并 肝外转移的患者。


3
胃肠间质瘤肝转移 

   

胃 肠 间 质 瘤 (Ga s t r o i nt e s t i na ls t r o ma lt umo r , GI ST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,占消化道 恶性肿瘤的 1%~3%。已有的研究结果显示:约 40%GI ST患者在切除原发灶后会发生转移,而其中 约17%发生肝转移[1 0]。在单纯手术治疗GI S T肝转 移的年代里,肝转移灶切除后5年生存率为27%~ 34%,中位生存时间为36~47个月,而酪氨酸激酶 抑制剂的出现极大程度改变了 GI ST的治疗理念; 手术联合酪氨酸激酶抑制剂治疗 GI ST肝转移,患 者1、 2、 3年总体生存率分别为 96.7%、76.8%和 67. 9%,与单独运用其中某一种治疗方式比较,联 合治疗后患者生存率更高[1 1]。伊马替尼(酪氨酸 激酶抑制剂)是GI ST肝转移的一线治疗方案,如果 伊马替尼治疗有效,应持续用药,直至疾病进展或 出现不能耐受的毒性。GI ST肝转移单纯行外科手 术治疗,不论是根治性手术或姑息性手术,患者预后均不佳,多数患者很快复发或再次转移。对于伊 马替尼治疗期间肝转移灶局限性进展的患者,若手 术可以完整切除病灶,建议施行手术治疗,术后继 续原剂量伊马替尼或增加剂量治疗;对于伊马替尼 治疗期间肝转移灶广泛性进展的患者,除非出现严 重并发症(梗阻、出血等),一般不考虑施行手术治 疗,应酌情考虑伊马替尼加量或使用舒尼替尼替代 治疗[1 0]。


4
胆囊癌肝转移 

  

胆囊癌是最常见且最具有侵袭性的胆道系统肿 瘤, 每年全世界有>1 4 00 0 0人罹患胆囊癌,>1 00 0 0例 患者死于该病[1 2]。胆囊癌肝转移主要途径包括: (1)直接浸润至邻近胆囊床附近的肝实质。(2)经 胆囊静脉途径进入肝脏侵犯肝 S 4b段和 S 5段。 (3)通过肝十二指肠韧带淋巴结经肝门途径沿淋巴 管道和 Gl i s s o n系统转移至肝脏。前2条侵犯途径 仅导致肝床局部受累及,行肝 S 4b+S 5段切除术即 可达到R 0切除。对于肝床受累>2c m、肿瘤位于胆 囊颈部、侵犯胆囊三角或合并肝十二指肠韧带淋巴 结转移者,这提示癌细胞沿淋巴管道或Gl i s s o n系统 转移至整个右半肝,需行右半肝或右肝三叶切除 术[1 3]。胆囊癌肝转移手术应尽量保留更多的肝组 织,术后需辅助化疗或放化疗,化疗方案选择吉西他 滨、氟尿嘧啶类药物或以吉西他滨为基础的联合化 疗;对无法行手术切除的患者,则考虑吉西他滨和顺 铂联合化疗为一线化疗方案,替代方案包括吉西他 滨联合卡培他滨,及其他氟尿嘧啶或吉西他滨为基 础的化疗[1 4]。


5
胰腺癌肝转移

   

80%的胰腺癌患者确诊时已是中晚期,其中约 50%已发生远处转移,而肝转移最为常见[1 5]。化疗 是胰腺癌肝转移患者的主要治疗手段,吉西他滨单 药或联合方案则是化疗的首选方案。对于吉西他滨 耐药的患者可采用 FOLFOX作为二线化疗方案。 化疗联合分子靶向药物治疗或放疗亦可取得一定疗 效。根治性手术对胰腺癌肝转移的预后尚需进一步 研究,而姑息手术作为胰腺癌肝转移的辅助治疗,可 用于缓解症状,改善患者生命质量。肝动脉栓塞化 疗是胰腺癌肝转移局部治疗的重要方法,有望使患 者远期生存获益。其他治疗包括 RFA、冷冻治疗放射性粒子植入等,目前尚没有明确证据显示其能 够延长患者生存时间。


6
结语

   

由于消化系统肿瘤种类较多,生物学行为各异, 发生肝转移后的治疗效果也不尽相同,因此,临床工作者需要以多学科团队诊断与治疗为基础,围绕患 者的疾病特点,制订系统化的综合治疗方案。


参考文献(略)

(收稿日期:2016-02-01) 

(本文编辑:赵蕾、陈敏)




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