【文献速递】糖尿病患者的血糖管理——“新”与“旧”

今年1月份，著名的《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》杂志上发表了一篇综述，题目为《糖尿病患者的血糖管理——“新”与“旧”》¹，这篇文章对不同的血糖监测指标的意义和局限性进行了总结，为我们概述了糖尿病管理理念的发展历程。本文对这篇综述的核心要点进行总结和解读。

糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c, HbA_1c）

糖尿病控制和并发症试验(Diabetes Complications and Control Trial, DCCT)²以及英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS)³分别确定了HbA_1c在预防1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者慢性并发症中的“金标准”地位，国内外指南也将HbA_1c作为血糖达标标准。同时DCCT研究也显示，仍有89%的糖尿病视网膜病变风险独立于HbA_1c。近年来，以HbA_1c为目标的血糖控制面临巨大挑战，HbA_1c不能精确反映低血糖风险和血糖波动的特征等局限性被越来越多的人所关注。HbA_1c控制相似的糖尿病患者可能因血糖波动的程度不同（见图1），发生并发症的风险也不相同。例如瑞典的一项注册研究⁴发现， HbA_1c≤6.9%的T1DM患者的全因死亡或心血管死亡风险是对照组非糖尿病患者的2倍多。这说明在HbA_1c以外尚有其他因素影响糖尿病的并发症。随着对糖尿病认识的不断深入，血糖管理应超越HbA_1c这一单一指标，餐后血糖、血糖变异性、目标范围内时间、低血糖等更多的参数应被纳入到血糖控制的评估中来。

图1 HbA_1c相同的3位糖尿病患者的血糖情况

餐后高血糖（非妊娠期）

关注餐后高血糖是糖尿病学术界认识上的一大飞跃，对它的认识经历了一个颇为曲折的过程。流行病学研究发现餐后高血糖能预测心血管疾病风险，但由于餐后血糖监测费时、费力而且重复性比较差，因此在很长一段时间内，各国的指南或者共识并不推荐餐后血糖的监测，当时也没有真正认识到餐后血糖与空腹血糖相比有何不同的意义。目前，随着相关研究的不断深入，国内外权威指南都把餐后血糖作为非常重要的血糖监测指标，但对餐后血糖的监测时间和控制目标有所不同，大多数指南或共识建议监测餐后2h血糖。有证据表明，口服葡萄糖耐量试验期间 1 小时的血糖值比 2 小时的值更能预测糖尿病的发展或诊断，并且是心血管疾病的独立危险因素。对于这种现象一个可能的解释是，在口服葡萄糖耐量试验和进餐期间，1 小时后达到的血糖浓度通常高于 2 小时后的血糖浓度。事实上，早餐后的血糖峰值大约在T2DM患者开始进餐后的 70 分钟，早餐后 2 小时的血糖已经从峰值开始下降。人一生中相当部分的时间处于餐后状态，因而餐后血糖升高水平大都代表了一天中血糖的最高点，这或许正是餐后血糖的重要性所在。

血糖变异性(glucose variability，GV)

近年来，无论基础研究还是临床试验，都让临床医生对血糖波动有了更为深入的认识，血糖波动已然成为血糖达标情况下并发症继续高发的重要解释原因之一，尤其是心血管疾病。血糖波动即血糖变异性，指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态，不仅包括短期血糖波动，即日间血糖波动和日内血糖波动，相关指标如血糖水平的标准差，平均血糖波动幅度，最大血糖波动幅度，日间血糖平均绝对差、血糖变异系数等，还包括长期血糖波动，即HbA_1c变异性。虽然血糖波动概念提出的时间较早，但并没有充分认识到异常的血糖波动带来的危害性。2000年以后，专家学者逐渐认识到其危害与糖尿病并发症的关联性。目前认为，血糖波动对于糖尿病慢性并发症的危害甚至比持续性高血糖更为严重。强调氧化应激为主要原因，氧化应激导致的自由基增多损伤内皮细胞功能，加剧慢性炎症状态等造成血管损伤，增加糖尿病并发症的发生风险。2017年发布的《持续葡萄糖监测国际共识》⁵推荐血糖变异系数的目标值为<36%。

葡萄糖目标范围内时间（time in range, TIR）

血糖监测是糖尿病血糖管理的重要手段，被广泛应用于临床。HbA_1c反映了近 3 个月的平均血糖，但无法提供关于低血糖、高血糖（包括时间、严重程度、频次）及血糖波动等重要的血糖信息。自我血糖监测（self monitoring of blood glucose，SMBG）仅仅监测点血糖，无法精细反映全天血糖的波动变化，特别是对血糖波动较大的患者而言，这些单个的瞬时血糖值不足以为医师提供准确的用药依据。而持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring, CGM）可以提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，反映血糖波动的规律和趋势，发现不易被传统监测方法所探测的高血糖和低血糖。CGM技术的发展为全面评估患者血糖控制带来了新的契机，而 TIR 作为 CGM 报告中评估血糖变异性的关键指标之一，在近年来也逐渐引起临床重视。TIR也称葡萄糖达标时间百分比，是指24小时内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9-10.0mmol/L）的时间（用分钟表示）或其所占的百分比。TIR不仅反映了糖尿病患者的血糖情况，而且和糖尿病并发症的发生风险相关。TIR葡萄糖水平范围的设定是基于健康人群和T1DM患者的血糖水平。研究表明⁶，健康人群的血糖水平一般为3.9-7.8mmol/L，基于低血糖的定义，TIR的一侧界值设置为3.9mmol/L。考虑到T1DM患者的血糖水平在一天内的大部分时间很难严格控制在正常范围3.9-7.8mmol/L内，所以将糖尿病患者餐后峰值血糖的控制目标10.0mmol/L设置为TIR的另一侧界值。

低血糖

对于糖尿病的治疗，低血糖风险是一项重要的挑战。低血糖增加心血管疾病、脑损伤、视网膜病变恶化以及动脉粥样硬化的风险。Philp E Cryer教授指出，“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处“。无论是健康人群还是T1DM患者，低血糖后的高血糖（经常是医源性的）以及伴随发生的血糖波动，会诱发氧化应激、损伤内皮细胞功能、加剧慢性炎症状态，在低血糖后的血糖正常人群中未观察到这一现象。

早期血糖控制的“代谢记忆”效应

大型临床随机试验显示，早期强化血糖控制可以降低糖尿病并发症的发生率，包括微血管病变和大血管病变，而糖尿病患者若长期处于高血糖水平后，即使降低血糖水平，仍然易患糖尿病相关并发症，这种现象称为“代谢记忆”(metabolic memory)。高血糖的“代谢记忆”效应是在DCCT的后续研究——糖尿病干预和并发症流行病学 (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, EDIC)结果公布后首次被提出来的⁷。DCCT比较了胰岛素强化治疗(使用胰岛素泵或每日3次或3次以上胰岛素注射治疗)和传统治疗(每日1～2次胰岛素治疗)对T1DM患者慢性并发症的影响。主要结果显示，早期强化血糖控制(HbA_1c 7% vs 9%)使T1DM患者糖尿病视网膜病变减少76%，神经病变减少60%，微量白蛋白尿减少39%。从而得出结论，早期血糖控制可减少T1DM患者慢性微血管并发症2。由于DCCT研究得出的有益结果，97%患者继续参与DCCT/ EDIC研究，随访过程中虽然曾接受过强化治疗的患者血糖上升到与传统治疗组相当的水平(8.1% vs 8.2%)，但是这些患者的心血管事件(非致死性的心肌梗死、中风和心血管相关的死亡)的发生风险仍比传统组降低了57%(95%CI 12%～79%，P =0.02)。这种早期强化血糖控制的“代谢记忆”效应在随访至30年时依然存在^8,9。

UKPDS结果表明在T2DM患者中同样存在“代谢记忆”效应。UKPDS试验纳入新诊断T2DM患者，基线HbA_1c在原强化和常规治疗组间的差异在20年治疗期结束、随访1年后消失，此后两组间HbA_1c水平相似，但随访10年后，相比于常规治疗组，强化治疗组的患者糖尿病相关终点风险降低9%，微血管病变风险降低24%，心肌梗死风险降低15%，全因死亡风险降低13%¹⁰。

在随后的、具有类似设计的试验中，对于长病程和先前存在大血管疾病的糖尿病患者，强化血糖控制并未显示出“代谢记忆”效应。退伍军人糖尿病研究(the Veterans Affairs Diabetes Trial, VADT)、控制糖尿病心血管风险行动研究 (the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes trial, ACCORD)以及糖尿病和心血管疾病控制研究(the Action in Diabetes and VascularDisease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation, ADVANCE) 并未显示出强化血糖控制能减少T2DM患者大血管并发症的发生。但一篇纳入ACCORD、ADVANCE、UKPDS和VADT研究的meta分析显示，强化血糖控制可以降低T2DM患者微血管并发症的发生风险¹¹。（请参考2021.4.8发布文章：回顾经典研究，探寻降糖目标 ）

一项荟萃分析表明¹²，强化血糖控制可以降低心血管事件的发生风险，这种效应在糖尿病病程<10年和先前没有心血管疾病的患者中更显著，这表明在糖尿病病程早期进行强化血糖控制可以使患者有更好的获益。在仅纳入试验结束后的随访期发生的心血管事件时，强化血糖控制降低心血管疾病风险的效应就不再显著了。这种现象存在的原因，可能与不同研究之间的人群特征存在异质性、研究设计的差异以及仅把HbA_1c作为单一的血糖控制评价指标有关，多数大型的临床研究并没有把血糖变异性纳入到血糖控制的评价指标中，而证据表明糖尿病患者的血糖波动与心血管并发症风险密切相关。

血糖控制评价指标之间的相关性和互补性

上述提到的血糖控制评价指标可以预测糖尿病并发症的发生风险，但这些指标对并发症的预测是否相互独立尚未完全明确。例如，与HbA_1c呈负相关性的TIR，与糖尿病视网膜病变的发生风险密切相关，在调整了其他血糖评价指标后，这种相关性依然存在。糖尿病患者的血糖总体变化是由成百上千个连续的瞬时血糖值组成，可以用二维坐标系来描述，横轴是时间，纵轴是血糖水平。TIR作为新出现的评估患者血糖控制的优选指标，依然存在一定的局限性，它反映的仅是葡萄糖达标时间百分比，不能反映血糖的波动幅度及变异性。目前还没有任何一个指标可以全方面的反映患者的血糖控制情况，上述各个指标各有所长，所反映的血糖内涵不尽相同，不能互相替代。

血糖监测技术的进步

血糖监测是糖尿病管理的重要组成部分，它贯穿了糖尿病治疗与疗效评估的全过程。20 世纪 90 年代早期，第一代指尖毛细血管血糖仪问世，使患者SMBG成为可能，SMBG 甚至被很多学者认为是糖尿病治疗领域继胰岛素后最伟大的发明。SMBG 在胰岛素治疗糖尿病患者中的作用指南给予了高度肯定，DCCT 研究为T1DM患者引入了强化治疗的概念，同时也确立了 SMBG 作为综合管理必不可少的一部分。但影响SMBG疗效的一个关键因素是结构化SMBG的实施以及监测结果如何被解读和应用。结构化 SMBG 即是指将自我血糖监测整合到一个短期、简洁和明确的教育方案中，患者被指导如何精准地监测血糖 ( 明确采用的频次和时间点 )，患者和医护人员被培训如何解读结果以及如何采取适当措施来降低低血糖风险，改善血糖控制。比起规律的血糖监测，患者、专业医护人员对结果的解读以及适当及时的措施应对血糖管理更加重要。

人类在探索糖尿病血糖监测的道路上不断探索，图2总结了糖尿病血糖管理的历史进程，血糖监测领域迎来了革命性转变。CGM和扫描式葡萄糖监测（flash glucose monitoring, FGM）技术的进步，为糖尿病患者和临床医师提供了更多可靠的血糖评价指标，克服了HbA_1c和SMBG的局限性。研究表明，CGM和FGM可以显著提高糖尿病患者的血糖控制，降低HbA_1c，提高TIR，降低葡萄糖高于目标范围时间（time above range, TAR）和葡萄糖低于目标范围时间（time below range, TBR）。实时CGM可以提供即时葡萄糖信息，显示葡萄糖变化趋势，提供高、低血糖报警和预警，为患者提供进餐、运动、使用胰岛素等措施的依据。一项纳入随机对照试验的meta分析显示，实时和回顾性CGM可以显著改善T2DM患者的HbA_1c和低血糖时间¹³。近期刚刚发表在著名的《美国医学会杂志》上的一篇随机对照研究表明，对于使用基础胰岛素的T2DM患者，CGM也显示出良好的作用，可以显著改善患者的HbA_1c水平¹⁴。另一项发表在该杂志上的回顾性队列研究表明，对于使用胰岛素治疗的T1DM和T2DM患者，实时CGM可以显著改善HbA_1c水平，降低低血糖急性事件的发生，但对于高血糖急性事件没有显示出明显的作用¹⁵。CGM对糖尿病远期并发症的益处，目前还没有相关的研究发表。

图2 糖尿病血糖管理的历史进程

血糖水平对心血管系统的影响

高血糖会诱导氧化应激，长期的高血糖状态使得机体氧化系统和抗氧化系统失衡，损伤机体的正常功能，导致一系列的糖尿病并发症的产生。高糖诱导的氧化应激除了通过多条途径影响细胞的信号转导通路外，还能改变基因表达，这些都与糖尿病并发症相关。餐后高血糖、血糖波动、低血糖后的高血糖都会诱导氧化应激，导致组织损伤和功能失调。氧化应激造成的组织损伤、功能失调和基因表达的改变，可能与“代谢记忆”有关。

药  物

胰岛素的发现是人类医学史上一项伟大成就，自1921年以来，胰岛素的发展已经悄然走过100年的漫长道路，胰岛素制剂的相关研发从未止步。例如在长效胰岛素类似物的发展历程中，新一代长效胰岛素类似物德谷胰岛素和甘精胰岛素U300，相较于甘精胰岛素U100，药代动力学、药效学特征均改善，变异性更低，夜间低血糖风险更低。在餐时胰岛素的发展历程中，针对餐后1小时高血糖的超速效胰岛素类似物已经问世。闭环胰岛素输注系统或“人工胰腺”为T1DM患者带来了更好的选择，可以显著提高TIR，降低TBR和血糖变异性。

过去，磺脲类降糖药物应用广泛，但这类药物对血糖控制存在着局限性。近年来，新型降糖药物的出现为糖尿病患者提供了更多选择。例如，胰高糖素样肽‐1受体激动剂（glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist, GLP-1RA），在降低HbA_1c、改善餐后高血糖和血糖变异性以及低血糖风险方面优势显著。GLP-1RA在控糖方面的优势，可能是其心血管获益的机制之一。

总  结

越来越多的证据表明，HbA_1c和SMBG由于自身的局限性已经无法满足当今“以患者为中心”的个体化血糖管理需求。我们不仅要关注HbA_1c和空腹血糖达标，同样需要管理患者的餐后血糖、血糖波动和TIR。追求上述指标达标的同时，需要避免低血糖，同时要注意避免低血糖后的高血糖。糖尿病领域新技术的出现，有助于实现血糖的全面平稳达标，特别是人工智能技术的不断进步，还可以助力医疗决策。另外，新型药物的出现也有助于实现全面控制糖尿病的目标。

总之，我们期待科学技术日新月异的发展将不断为糖尿病监测领域注入新的活力，最终提高糖尿病综合管理水平。

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