白蛋白尿——不只是损伤、风险标志物，更是治疗目标

编者按

在2022 ADA指南“慢性肾脏疾病及风险管理章节”中，治疗推荐新增加下列一条：2型糖尿病患者合并CKD且尿白蛋白肌酐比（UACR ）≥300mg/g患者，为延缓慢性肾脏疾病进展，推荐UACR降低30%或以上。长期以来评估某一治疗策略能否有效延缓CKD进展的临床终点是降低终末期肾衰的发生；血肌酐水平倍增、eGFR下降40%以上是FDA认可的两个替代终点，大量白蛋白尿减少30%或以上会不会成为另一个替代终点？2022年8月28日，由中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组承办的2022年糖尿病微血管并发症学术会议隆重召开。会议期间，火箭军特色医学中心内分泌科李全民教授聚焦“白蛋白尿: 机制-后果-治疗进展”进行了精彩的报告。现整理如下，以飨读者。

损伤标志物：白蛋白尿反映了糖萼/内皮功能障碍及肾脏损伤

早年白蛋白尿主要被认为是肾脏损伤的标志物，是肾小球滤过膜损伤的结果。然而，近年来研究发现，漏出的白蛋白尿可以导致肾小管、肾间质等继发损伤，尿蛋白的多少是CKD进展快慢的主要影响因素。因此，白蛋白尿不仅是肾脏损伤的标志物，也是CKD进展的主要风险因素，类似于血压或胆固醇对心血管疾病的影响。

白蛋白尿的漏出反映了肾小球糖萼/内皮功能障碍（图1），与内皮糖萼多少及血管通透性相关。动物实验表明糖尿病肾病应用内皮素受体拮抗剂-阿曲生坦后，可以增加肾小球内皮糖萼、减少白蛋白尿^[1]。在伴大量蛋白尿的2型糖尿病患者中，是蛋白尿导致的继发肾小管、间质病变（间质纤维化和小管萎缩、间质性炎症）而非肾小球的病变驱动了肾脏疾病进展^[2]。

图1. 肾小球白蛋白的漏出反映了糖萼/内皮功能障碍

当使用ACEI/ARB降低白蛋白尿并保护肾脏时，其延缓肾脏疾病进展的疗效主要来自“减少”蛋白尿，减少了CKD进展危险因素的暴露。阿霉素肾病大鼠模型中的研究显示，ACEI（赖诺普利）较安慰剂显著降低蛋白尿，显著降低局灶性肾小球硬化指数^[3]；进一步研究发现ACEI对肾脏的保护不依赖于ACEI的存在而依赖于能否减少蛋白尿，在上述动物模型中应用ACEI同时给予高盐饮食，尿蛋白无明显减少，虽然应用了ACEI但肾脏病理并无变化^[4]。

大量蛋白尿减少30%及以上：能否作为终末期肾衰的的替代终点

蛋白尿阳性增加终末期肾脏病（ESRD）风险：一项纳入927例患者（36.8%为糖尿病患者）的研究显示尿蛋白阳性的患者，慢性肾病进展（eGFR下降>50%或开始透析治疗 、心血管事件、全因死亡）风险显著增加^[5]，随着尿白蛋白肌酐比（UACR）增加，糖尿病患者进展为ESRD风险显著增加^[6]。纳入11140例受试者、平均随访4.3年的大规模研究——ADVANCE研究表明白蛋白尿可预测肾脏和心血管疾病（图2）^[7]。

图2. 白蛋白尿可预测肾脏和心血管疾病

蛋白尿的变化可以预测肾脏疾病的转归：一项Meta分析显示蛋白尿下降30%显著降低ESRD风险达17%（HR=0.83，95%CI：0.74~0.94），蛋白尿水平升高43%显著增加ESRD风险达16%（HR=1.16，95%CI：1.03~1.31）^[8]；另一项Meta分析显示与对照组相比，治疗组的蛋白尿水平每降低30%，临床终点的风险平均降低27%，且基线蛋白尿水平越高（≥30mg/g）相关性越强^[9]。

研究发现，蛋白尿“导致”肾脏疾病进展/死亡的机制合理可信；而且不同程度的蛋白尿预示不同程度的终末期肾衰/死亡，且独立于其他肾脏疾病风险标志物和原有肾脏疾病。研究显示虽然作用机制不同，但只要蛋白尿降低，就可以减少肾功能不全的发生率。ROAD研究显示，相比常规降低血压的剂量，大剂量的氯沙坦可减少白蛋白尿且保护肾脏^[10]。同样地，EMPAREG研究^[11]和CANVAS研究^[12]均表明SGLT-2i可降低白蛋白尿进而减少肾脏复合终点风险。

在糖尿病肾病患者中，蛋白尿一直是ESRD最强的风险标志物。在使用ROC下的面积预测ESRD时，蛋白尿明显高于eGFR或其他临床特征（图3）。

图3. 预测ESRD不同肾脏危险指标受试者工作特征曲线(ROC)下面积

那么，蛋白尿减少30%以上能成为终末期肾衰的替代终点吗？去年美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）共同支持的科学工作组讨论后认可尿蛋白较基线降低＞30%，可作为肾脏获益的有效替代指标。因此，2022版ADA指南中推荐糖尿病并大量蛋白尿患者，减少UACR 30%或以上可延缓CKD进展。

求解：降低蛋白尿的防治策略？

RAS抑制剂：RAS抑制剂治疗糖尿病肾病大量蛋白尿的证据较多，目前是糖尿病肾病大量蛋白尿患者的基础治疗，荟萃分析表明RAS抑制剂较其他降压药能更有效降低白蛋白尿^[13]。IDNT研究显示厄贝沙坦显著降低进展为ESRD的风险23%^[14]。

SGLT2抑制剂：以肾脏结局为终点的研究——CREDENCE研究纳入2型糖尿病合并慢性肾脏疾病（30≤eGFR<90 ml/min/1.73㎡）的患者，首次证实降糖药的肾脏临床终点获益，SGLT2抑制剂显著降低肾脏复合终点（ESKD、血清肌酐倍增，肾性或心血管死亡）的发生风险达30%^[15]。无独有偶，DAPA-CKD研究结果也表明达格列净显著降低主要复合终点达39%，显著降低肾脏特异性终点达44%^[16]。

醛固酮拮抗剂/醛固酮合酶抑制剂：在糖尿病肾病中，过度的醛固酮作用有着促炎性和促纤维化作用。FIDELIO-DKD研究纳入全球48个国家1000多个中心5734例慢性肾病合并2型糖尿病患者，在标准治疗（降糖治疗和最大耐受剂量的RAS抑制剂）的基础上按1:1比例随机接受Finerenone10mg/20mg或安慰剂治疗。中位随访2.6年后结果显示慢性肾病合并糖尿病患者应用Finerenone后主要肾脏事件复合终点风险降低18%（HR=0.82，95%CI：0.73~0.93，P=0.001）^[17]。

GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂：LEADER的次要终点显示，利拉鲁肽可降低肾脏事件（大量蛋白尿、血清肌酐翻倍、ESRD、肾脏相关死亡）风险显著达22%^[18]。但还缺乏GLP-1激动剂对糖尿病肾病肾脏临床终点获益的研究证据，目前该类研究正在进行中。DPP-4抑制剂降低蛋白尿的作用较弱，目前还缺乏该类药物减少大量蛋白尿的证据。利格列汀降低尿白蛋白作用独立于降糖之外^[19]。

内皮素受体拮抗剂：很多研究显示：内皮素受体拮抗剂具有减少大量蛋白尿的作用。但多中心、肾脏临床终点的ASCEND研究显示Avosentan未能改善肾病进展、减少死亡，且可能增加体液潴留、心血管事件风险^[20]。而内皮素A受体拮抗剂进行的SONAR研究中发现阿曲生坦可以减少肾脏的复合终点（肌酐倍增、终末期肾衰）。

炎症因子阻断剂：是防治糖尿病肾病研究的热点领域。CCR2拮抗剂CCX140-B可减少炎症反应，对糖尿病肾病具有保护作用。CCX140-B不仅可降低血糖，还可减少尿蛋白，且停药4周后，药物对尿蛋白的减少效应持续存在。可溶性鸟苷酸环化酶活化剂适用于治疗1型或2型糖尿病患者的糖尿病肾病（eGFR为20~60ml/min/1.73㎡，且尿白蛋白与肌酐比值>30mg/g）。其他如IL-20拮抗剂、TGF-β抑制剂等诸多靶点也在研究中。

糖基化终末产物受体拮抗剂：一项纳入690例伴有DN和视网膜病变的1型糖尿病患者的前瞻性研究随访2~4年，结果表明吉定显著降低尿蛋白^[21]。

维生素D受体激动剂：VITAL研究表明帕里骨化醇显著降低尿蛋白、延缓eGFR进展^[22]。但2019发表于JAMA的VITAL-DKD研究纳入1312例2型糖尿病患者（平均 eGFR 为 85 ml/min/1.73㎡），经过5年的研究发现2型糖尿病患者常规补充维生素D或omega-3脂肪酸并不能降低慢性肾病（CKD）的发病率或延缓eGFR的下降^[23]。

脑啡肽酶抑制剂：脑啡肽酶是一种可降解多种肽类的酶，也能降解血管紧张素II。脑啡肽酶抑制剂 (NEPI)联合血管紧张素受体阻滞剂(ARB)或血管紧张素转换酶2(ACE2)激动剂可减轻代谢紊乱，减少蛋白尿、防止肾脏功能下降。

抗氧化（巴多索隆）：一种最有效的抗氧化基因转录因子活化剂，通过激动Nrf-2（核因子1-相关因子2）达到抗氧化作用。

中药（雷公藤多甙）：不仅是动物实验，小样本临床研究也表明雷公藤多甙可减少尿蛋白。

结语

白蛋白尿不仅是肾脏损伤的标志物、风险标志物，而且是慢性肾病进展的危险因素、治疗目标。来自美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）共同支持的科学工作组讨论后，认可尿白蛋白（≥300mg/g者）较基线降低>30%可作为肾脏获益有效的替代指标。未来，还将探索降低白蛋白尿的新型治疗手段，以改善肾脏疾病结局。

参考文献

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[1] Boels et.al. Diabetes 2016.

[2] Okada T et al; Nephrology 2012.

[3] Wapstra et al, Experimental Nephrol 1996.

[4] Kramer et al, Nephron Physiol 2006;103: 43-52.

[5] Iimori S, et al. PLoS One 2018;13:e0190493.

[6] Fox CS, et al. Lancet 2012;380:1662–1673.

[7]Ninomiya et al; JASN 2009.

[8] Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 February ; 7(2): 115–127. 

[9] Heerspink HJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol . 2019 Feb;7(2):128-139.

[10] Hou et.al. J Am Soc Nephrol 2007; 8(6):1889-98.

[11] Wanner et.al. New Engl J Med 2016.

[12] Neal B, et.al. New Engl J Med, June 12, 2017.

[13] Casas JP,et al. Lancet 2005; 366: 2026-33.

[14]Lewis EJ et al. N Engl J Med.

[15] NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744

[16] Heerspink HJL, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446.

[17] Published on October 23 2020, at NEJM.org, DOI: 10.1056/NEJMoa2025845

[18]Marso SP et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.

[19] Groop PH et al. ADA 2012, 953-P.

[20] J Am Soc Nephrol 21: 527–535, 2010.

[21] Am J Nephrol 2004;24:32–40.

[22] Lancet 2010; 376: 1543–51.

[23]JAMA. 2019, 10.1001/jama.2019.17302PMID:31703117.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）