作者：张旭,马永蔌,田孝东,杨尹默
文章来源：中华外科杂志, 2023, 61(7)
摘要
胰腺癌的恶性程度高，约75%接受根治性手术的患者会出现术后复发。新辅助治疗可改善交界可切除胰腺癌患者预后，但其在可切除胰腺癌中的应用价值尚存在争议。目前缺乏高质量的随机对照试验研究结果支持对可切除胰腺癌患者常规开展新辅助治疗。随着二代测序、液体活检、影像组学、类器官等新技术的发展，精准筛选新辅助治疗潜在获益人群，个体化选择新辅助治疗方案有望使患者获益。
一、可切除胰腺癌新辅助治疗的概述
NCCN指南对可切除胰腺癌的定义是：肿瘤未侵犯肠系膜上动脉、腹腔干、肝固有动脉，未侵犯肠系膜上静脉和门静脉，或侵犯但范围<180°且门静脉轮廓清晰无变形。尽管多数可切除胰腺癌患者在解剖学上可获得R0切除，但75%的患者即使完成整个疗程的辅助治疗仍会复发，预后亟待改善。对交界可切除和局部进展胰腺癌患者常规开展新辅助治疗已成为共识，患者可从中获益的原因如下：（1）可缩小肿瘤体积，降低术前肿瘤分期；（2）筛选无法从手术获益的高度恶性肿瘤患者，避免不必要的手术并发症［4］；（3）抑制微转移病灶；（4）提高手术切除率，降低淋巴结转移率，进而改善预后［5］。
有RCT研究结果显示，可切除胰腺癌直接手术序贯辅助治疗与新辅助治疗相比，两者中位生存时间和无病生存时间的差异无统计学意义［5］，但亦有系统性回顾研究结果肯定了新辅助治疗可改善胰腺癌患者预后的价值。Ghanem等［6］的Meta分析纳入了6篇RCT文献共469例患者资料，结果显示，新辅助治疗组与直接手术组相比，中位生存时间和中位无病生存时间均有显著获益。
二、可切除胰腺癌新辅助治疗的应用
可切除胰腺癌的新辅助治疗研究借鉴了交界可切除和不可切除胰腺癌的经验，开展了单药、多药联合、联合或不联合放疗等多种方案的RCT研究，部分研究结果显示，新辅助治疗可提高R0切除率和淋巴结阴性率等近期结局，但尚无研究在预后等主要终点方面取得有统计学意义的阳性结论。
胰腺癌患者对单药吉西他滨方案的耐受性较好，常与放疗联合应用。Casadei等［7］开展的可切除胰腺癌新辅助治疗RCT研究，将患者随机分为新辅助放化疗组（18例）和手术组（20例）。新辅助治疗方案为吉西他滨（1 g/m2，第1、8天用药，每周期21 d，共2周期）联合放疗（常规放疗，45 Gy，胰腺病变局部加量9 Gy，共6周；每周使用吉西他滨50 mg/m2化疗两次）。新辅助治疗组的淋巴结阴性率和R0切除率均优于直接手术组，中位生存时间虽有延长，但无统计学意义（22.4个月比19.5个月，P=0.973）。
日本的Suzuki等［8］将吉西他滨联合替吉奥用于可切除胰腺癌的新辅助治疗，将患者随机纳入术前新辅助化疗组（39例）和手术组（38例）。新辅助方案为吉西他滨（1 g/m2，第8、15天用药，每周期21 d，共2周期）联合替吉奥（第1~14天，40、50或60 mg/m2），结果显示，新辅助治疗组的淋巴结阴性率优于直接手术组（53%比22%，P=0.006），但中位生存时间低于直接手术组（21.5个月比 24.5个月）。
mFOLFIRINOX和白蛋白紫杉醇/吉西他滨均为晚期胰腺癌的一线治疗方案，有用于可切除胰腺癌新辅助治疗的潜力。Polish等［4］开展了mFOLFIRINOX新辅助治疗可切除胰腺癌的单臂研究（21例），术前行4周期mFOLFIRINOX化疗，化疗完成后4~6周手术；结果显示，患者中位生存时间34个月，无病生存时间24个月，R0切除率为94%，提示mFOLFIRINOX是有潜力的新辅助治疗方案。Ielpo等［9］开展了白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案治疗可切除胰腺癌的单臂研究（42例），术前化疗2周期，在化疗结束后（6±2）周行手术治疗，结果表明，患者中位生存时间23.5个月，无病生存时间12.3个月，R0切除率为52%。该研究结果与Tajima等［10］报告的结果类似。
mFOLFIRINOX与白蛋白紫杉醇联合吉西他滨作为可切除胰腺癌新辅助治疗方案的治疗效果差异不大。Sohal等［11］开展一项二期可切除胰腺癌新辅助治疗的RCT研究，对比了mFOLFIRINOX（55例）与白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（47例）方案；mFOLFIRINOX组和白蛋白紫杉醇联合吉西他滨组的中位生存时间分别为23.2个月和23.6个月，无病生存时间分别为10.9个月和14.2个月，差异无统计学意义；两组R0切除率均为85%，淋巴结阴性率分别为40%和45%，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨组患者出现中性粒细胞减少症的比例高于mFOLFIRINOX组（P=0.002），而mFOLFIRINOX组患者出现神经病变的比例更高（P=0.021）。
在以上研究中，新辅助治疗效果的临床评估多采用基于影像学的RECIST标准和病理学的Ryan肿瘤退缩分级［12］，但两种标准对肿瘤退缩的评价并不一致。按RECIST标准，mFOLFIRINOX方案的进展率最低；按Ryan标准，吉西他滨联合替吉奥方案中肿瘤退缩分级为3级的比例最低，未来研究需关注建立可更准确评价肿瘤化疗反应的标准。
三、可切除胰腺癌新辅助治疗研究的展望
（一）可切除胰腺癌新辅助治疗研究存在的局限
当前可切除胰腺癌新辅助治疗缺乏大样本头对头设计的RCT研究，多为可切除胰腺癌新辅助治疗的RCT研究，且新辅助治疗组术前治疗方案多与对照组（直接手术组）辅助治疗方案不一致。对照组多采用传统辅助化疗策略，如JSAP-05研究新辅助治疗组术前治疗为吉西他滨联合替吉奥，对照组辅助治疗为替吉奥单药［13］；PREOPANC研究新辅助治疗组术前采用吉西他滨联合放疗，但对照组并未接受放疗［14］。仅有德国的NEONAX研究（一项二期RCT研究）纳入的新辅助治疗组与对照组的治疗方案一致，此研究结果显示，新辅助治疗组在中位生存时间有一定优势，但未达主要终点［15］。头对头研究的缺乏不可避免地会使现有研究掺入混杂因素，降低研究的可信度。
新辅助治疗还面临更有效的辅助化疗策略的挑战。PRODIGE 24和APACT研究明确了mFOLFIRINOX和白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案应用于可切除胰腺癌辅助化疗的价值，中位生存时间分别可达54.4个月和41.8个月［16, 17］。目前支持新辅助治疗应用的最高级别证据来自Ghanem等［6］报告的Meta分析，但此研究纳入的6项RCT研究中的对照组（直接手术组）均采用以吉西他滨为基础的传统辅助化疗，而非强效的多药化疗策略。因此，当前尚无法回答可切除胰腺癌新辅助治疗策略是否优于直接手术序贯mFOLFIRINOX或白蛋白紫杉醇联合吉西他滨等高强度辅助化疗策略。值得关注的是，有两项对比mFOLFIRINOX方案的头对头RCT研究正在进行中，有望解决上述两个问题。
（二）精准筛选获益人群行个体化治疗
基于解剖学的“可切除”定义难以评估肿瘤的生物学行为，亟待引入肿瘤学标志物在可切除患者中精准筛选新辅助治疗的潜在获益人群。CA19-9是目前应用最广泛的肿瘤学标志物，胰腺癌患者CA19-9升高预示预后不良。但血清CA19-9水平受黄疸、感染及先天Lewis抗体阴性等影响较大，目前临床上常采用CA19-9、CA125、癌胚抗原同时升高作为高复发风险标志，建议此类患者先行新辅助治疗。液体活检技术可以无创、实时地评价全身肿瘤状态。95%的胰腺癌携带KRAS突变，通过检测外周血中KRAS突变的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）浓度可以评价患者对治疗的反应，预测患者预后，晚期胰腺癌患者化疗过程中ctDNA浓度早期下降提示有更长的生存时间［18］。外周循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）检测有助于评估患者分期、肝转移风险及预后水平。Zhao等［19］通过鉴定可切除胰腺癌患者外周血CTC的上皮间质表型，发现间质型CTC比例增加预示肿瘤发生肝转移的风险增加和无病生存时间缩短，同时CTC高表达hENT1预示着肿瘤对吉西他滨化疗敏感。
新技术、新方法的应用有助于个体化选择新辅助治疗方案。利用穿刺组织行二代测序可获得肿瘤基因信息。NCCN指南推荐携带同源重组缺陷胚系突变患者首选铂类药物治疗，对铂类敏感者可序贯多聚ADP核糖聚合酶抑制剂靶向治疗；KRAS野生型患者可考虑化疗联合尼妥珠单抗治疗；错配修复缺陷患者应接受免疫检查点抑制剂治疗。尽管上述患者占胰腺癌总体人群的比例不高，但亦为改善胰腺癌患者预后、延长生存时间带来了希望。未携带上述基因特征的胰腺癌患者，可利用术前穿刺标本，通过类器官培养进行体外化疗药物筛选。但类器官技术的应用仍有待多中心大样本的临床验证，同时类器官培养的成功率有待进一步提高［20］。难以获取胰腺癌穿刺病理学检查结果的部分患者，可借助影像组学技术为疾病诊断、分期和预后判断、基因突变类型预测提供帮助。影像组学技术具有实时、无创、可重复的优点，但尚缺乏前瞻性研究明确其有效率。以上新技术有助于评估肿瘤的生物学行为，以帮助临床医师针对不同亚群选择个体化的新辅助治疗方案。
四、总结
将新辅助治疗应用于可切除胰腺癌的观点尚存在争议，虽然有Meta分析肯定了新辅助治疗可使胰腺癌患者有生存获益，但尚缺乏严格设计的大样本RCT研究结果予以支持，有待进一步临床研究验证。对于有明显高危复发风险因素或短期内不适合手术的可切除胰腺癌患者，可开展新辅助治疗研究，但不应在临床实践中盲目扩大新辅助治疗的应用范围。未来研究不应简单依据“可切除”这一解剖学标准一概而论地决策新辅助治疗，提倡引入肿瘤学指标精准筛选新辅助治疗的潜在获益人群，并利用二代测序、液体活检、影像组学、类器官等新技术、新方法个体化选择新辅助治疗方案。
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