【述评】重视围产感染的合理诊治和预防

重视围产感染的合理诊治和预防

周乙华　胡娅莉

基金项目：江苏省母胎医学重点学科建设项目（XK201102）；江苏省卫生计生委科研课题（H201537）；南京市科委科技发展计划项目（201402029）；南京市第一层次卫生人才项目（QRX11024）

作者单位：210008  南京大学医学院附属鼓楼医院科研部（周乙华），妇产科（胡娅莉）

通信作者：胡娅莉，Email：[e-mail]

　　围产感染是指母体感染的病毒、细菌、原虫或螺旋体等病原微生物通过各种途径所致的胎儿或新生儿/婴儿感染。围产期通常指妊娠28周至产后4周，但围产感染不是仅指这一时期，而是泛指各个时期母体的病原体传给其子代，包括整个妊娠期、分娩时和产后1~2年，因此，围产感染也常称为“母婴传播”或“母儿传播”。围产感染的病原体多样，感染时机不同，病情轻重不一，轻者可以无明显损害，重者可引起流产、早产、先天畸形、生长受限、智力低下、死胎或远期慢性感染等。近年来我国对围产感染的防治取得了较大进展，但仍有待进一步加强循证医学研究，提高围产感染的合理诊治和预防水平。

一、正确理解围产感染的定义，注意区分暴露、感染与发病

　　当母体内的病原微生物，如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），通过各种途径刚刚进入胎儿、新生儿或婴儿体内，此时统称暴露，尚不能称为感染。进入子代体内的病原微生物可被固有免疫力和/或特异性免疫力清除，也可通过人工被动免疫预防。只有当病原体进一步复制和繁殖时，才能称为感染。暴露是感染的前提，但暴露不等于感染。因此，围产感染是指母体内的病原微生物进入子代且复制和繁殖。不能将暴露和感染这两种不同的情况混为一谈。

　　然而，国内许多学者将脐血或出生后不久的外周血乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）和/或HBV DNA阳性作为HBV宫内传播的依据，从而明显高估宫内传播率，有报道甚至高达40%[1]。根据免疫预防对宫内感染无效，而总体上HBsAg阳性母亲的新生儿免疫保护率高达95%以上[2]，说明上述“宫内感染率”是错误的。本期刊出的刘景丽等[3]的文章，分别检测了生于HBsAg阳性/乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴性母亲以及HBsAg和HBeAg同时阳性母亲的新生儿脐血，HBV DNA阳性者分别为11.3%和41.0%；随访结果显示，7例HBsAg阳性/HBeAg阴性母亲的婴儿，无一例感染HBV；38例HBsAg和HBeAg同时阳性母亲的婴儿，仅6例为慢性感染，说明脐血HBV DNA阳性，绝大部分是分娩时暴露了HBV，而不是宫内感染；经过及时免疫预防，大多数能完全清除病毒。因此，既往过高的“宫内感染率”是将暴露误认为感染的结果。

　　围产感染并不都发病，即使发病，病情轻重程度也差异极大。因此，需要评估感染子代的发病风险以及病情轻重。例如，在妊娠前巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）IgG抗体阳性的孕妇中，因再感染或再激活感染而导致的宫内感染率仅1%左右，且大多数对胎儿的影响较轻，甚至不引起病变；而在妊娠期原发感染的孕妇中，宫内感染率可达40%左右，其中10%对胎儿的影响较严重，可引起严重畸形或死胎。因此，对CMV IgG和IgM均阳性的孕妇，鉴别再激活感染还是原发感染，对评估胎儿感染具有关键性作用。此外，产后也容易发生CMV母婴传播。CMV IgG阳性孕妇产后3周时，95%以上乳汁CMV DNA阳性，说明是再激活感染，乳汁中存在病毒，但并非表明不能进行母乳喂养。因为对足月新生儿，母乳喂养引起的CMV母婴传播仅仅是感染，而不引起病变。大部分婴儿在1~3.5个月时即可发生原发感染，但无临床表现，也不影响生长发育[4]。即使对胎龄≥32周或体重≥1 500 g的早产儿，CMV感染通常也不引起明显病变；对胎龄＜32周或体重＜1 500 g的早产儿，CMV感染可能产生不良影响[5]，但乳汁经过处理，对新生儿影响很小[6]。

二、正确评价实验室检测结果

　　除水痘、麻疹等具有特征性的临床表现外，多数病原体感染无法根据临床表现进行诊断，其诊断依赖于实验室检测。母体HBV感染根据HBsAg是否阳性即可明确，其他大多数感染的诊断依赖于特异性抗体（IgM和IgG）的检测。常见围产感染病原体包括弓形虫（toxoplasma gondii）、风疹病毒（rubella virus）、CMV和单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV），统称ToRCH。这些病原体感染后，一般在1~2周内产生特异性IgM抗体，2~3周达高峰后逐渐下降，2~3个月消失。因此，特异性IgM阳性可提示近期感染；而慢性感染的再激活感染或再感染，IgM可再次转为阳性。特异性IgG抗体常在IgM产生后1周即可产生，而不是IgM抗体消失后才出现特异性IgG，6~8周达到高峰；病原体清除后，抗体滴度下降至低水平，但可持续数年至数十年，甚至终身。因此，特异性IgG和IgM同时阳性，提示近期感染，或再激活感染，或再感染。而单纯特异性IgG阳性，对只有急性感染的病原体，提示既往感染。ToRCH特异性抗体检测结果的诊断意义见表1[7]。

　　因IgM抗体以五聚体形式存在，容易出现假阳性，尤其是略高于阳性标准值的低水平阳性，即弱阳性。因此必要时需间隔2~4周重复检测。如果IgM抗体仍为低水平阳性，则假阳性可能性大。例如，弓形虫IgM阳性或弱阳性，而IgG阴性，此时不能诊断弓形虫感染，应间隔1~2周复查。如果IgG仍然阴性，可完全排除弓形虫感染，更不需要治疗。

三、掌握母体感染与子代感染的关系

　　围产感染不仅需要对母体诊断，还需要确定子代是否感染。只有在确定母体感染的前提下，才能考虑围产感染。母体的病原体可经胎盘感染胎儿，这是真正的宫内感染或先天性感染，也称垂直传播。新生儿免疫接种无法预防此类感染，只能通过治疗孕妇而减少或阻断母胎传播。母体病原体也可在分娩时和分娩后传播给新生儿。对此类母婴传播，既可以通过治疗孕妇，也可以通过新生儿免疫接种或隔离新生儿而减少。

　　母体感染后，发生母婴传播的差异很大。并非所有母体感染都引起胎儿感染。母体HBV感染后发生宫内感染很罕见（＜1%），母婴传播主要发生在分娩时和分娩后。母体ToRCH感染易发生宫内感染。总体上，如果妊娠前ToRCH特异性IgG抗体阳性，即使妊娠期发生感染（再激活感染或再感染），宫内感染发生率低，大多数情况下对胎儿影响较小。妊娠前进行ToRCH筛查，结合妊娠期检查结果，可明确是原发感染还是再激活感染，故这一筛查的临床应用价值更大。

　　弓形虫宫内感染可发生于整个妊娠期，且妊娠晚期感染对胎儿的影响更大。风疹宫内感染主要发生在妊娠早期。我国孕妇妊娠前几乎都曾感染HSV-1，即使妊娠期发生再激活感染，对胎儿几乎无影响。HSV-2感染多见于生殖道，常有不洁性生活史，生殖道局部有疱疹或灼痛，相对易于发现；其原发感染可引起宫内传播，但更多发生在经阴道分娩而接触传播，因此HSV-2感染是剖宫产的适应证。不同类型的妊娠期CMV活动性感染，其宫内感染率以及对胎儿的影响差异很大（图1）。因此，确定妊娠期CMV活动性感染后，需尽可能明确是原发感染还是再激活感染（表1），更重要的是需要确定是否存在胎儿感染，具体策略见图1。如果明确胎儿感染，应根据感染相关的不良妊娠结局发生率进行产前咨询。

四、合理采取筛查策略和防治措施，避免过度干预

　　我国孕妇人群HBV携带率（HBsAg阳性）仍高达6%~7%[2]，其子代是感染HBV的高危人群，因此对孕妇常规筛查HBV血清学标志是预防母婴传播的重要前提。目前总体上筛查率＞90%，理想的筛查率为100%。

　　ToRCH是宫内感染常见的病原体。我国许多医院对孕妇也常规开展ToRCH特异性IgM和IgG筛查，但尚缺乏成本-效益分析的循证医学证据，而且缺乏确切的宫内感染资料。实际上，目前即使在发达国家，亦不建议对孕妇开展常规筛查[8]。尽管CMV是引起胎儿畸形的常见病原体，但我国总体上育龄妇女CMV IgG阳性率高达95%以上，因此妊娠期原发感染的概率很低，发生后果严重的宫内感染的可能性较小。本期报道了在南京以及周边地区436例因胎儿严重畸形而终止妊娠的胎儿组织中，确认CMV宫内感染者仅7例（1.6%）[9]，证明了目前我国CMV宫内感染引起畸形的比例较小，提示妊娠期常规筛查CMV对评估胎儿严重畸形的作用有限。因此，目前ToRCH的筛查应该针对重点高危人群（表2）。孕妇是否需要常规筛查，有待进行设计严谨的多中心研究，不仅筛查孕妇，同时需随访其新生儿/婴幼儿，并进行成本-效益分析。

　　一旦确定孕妇感染，必须根据前述母体感染与子代感染的关系，评估发生围产感染的可能性。ToRCH感染易发生宫内感染，但目前仅对弓形虫感染有特异的病原治疗：在妊娠16周前确定的感染，先用螺旋霉素治疗至16周，然后加用乙胺嘧啶和磺胺嘧啶，至少4周，同时服用甲酰四氢叶酸减少副作用[10]；螺旋霉素几乎不能通过胎盘，仅对孕妇有效，对胎儿无效；乙胺嘧啶和磺胺嘧啶能通过胎盘，但妊娠16周前对胎儿可能存在不良影响，因此常在妊娠16周后使用；磺胺类过敏时，可改用克林霉素。风疹为急性感染，无需特殊治疗。CMV和HSV虽为慢性感染，但孕妇抗病毒治疗对胎儿宫内感染无明显效果，且存在潜在的严重不良影响，因此不建议孕妇行抗病毒治疗。

　　HBsAg阳性母亲的新生儿必须联合被动和主动免疫预防，即出生后12 h内肌内注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗；因分娩过程中新生儿已经暴露于HBV，免疫预防越快越好。该措施对HBsAg阳性/HBeAg阴性孕妇的子女保护率几乎为100%，对HBsAg和HBeAg均阳性孕妇的子女保护率90%~95%，甚至更高[2]。妊娠晚期使用乙型肝炎免疫球蛋白对预防母婴传播无效。

　　新生儿出生后与母亲相对隔离，如人工喂养，能减少人类免疫缺陷病毒等的母婴传播，如不经过治疗，母乳喂养儿童的感染率（36.7%）明显高于人工喂养（20.5%，P=0.001）[11]。然而，对HBV或丙型肝炎病毒感染母亲的子代，尽管乳汁存在病毒，但母乳喂养并不增加额外的感染风险[12-13]，因此应该推荐母乳喂养，乳汁也无需检测病毒核酸，因为母乳喂养仅增加暴露的机会，不增加感染的机会。同样，对乳汁CMV DNA阳性母亲的足月新生儿进行母乳喂养，仅增加感染的机会，不增加发病的机会。因此，对足月分娩产妇，无需检测乳汁CMV DNA。目前国内许多医院不论对足月儿还是早产儿，均检测乳汁HBV DNA和CMV DNA，如阳性则建议放弃母乳喂养，甚至对无症状的CMV感染婴儿进行抗病毒治疗，这些都属于过度干预。此外，弓形虫感染的母亲经治疗后、风疹病毒或HSV感染母亲（除外乳房或乳头有疱疹者），均可进行母乳喂养。

五、加强对高病毒载量HBV感染孕妇母婴传播预防新策略的循证医学研究

　　自口服抗HBV药物应用于临床以来，已有许多报道对高病毒载量或HBsAg和HBeAg双阳性孕妇妊娠晚期使用替比夫定、拉米夫定或替诺福韦治疗，结果证实能减少甚至完全阻断HBV母婴传播[14]。然而，妊娠期使用药物是否对孕妇及胎儿产生不良影响，始终值得关注。综合文献报道，妊娠期抗HBV治疗似乎也增加对孕妇和胎儿或新生儿的严重不良影响；特别对胎儿/新生儿，多篇报道重复出现新生儿耳朵缺失、听力障碍、脑性瘫痪等，提示这些严重不良事件可能与妊娠期抗病毒治疗有关[14]。因此，虽然有学者建议对高病毒载量的HBV感染孕妇妊娠晚期常规行抗病毒治疗，但世界卫生组织相关指南指出，是否行抗病毒治疗，仍需要进行大量的临床研究，权衡抗病毒治疗的利弊[15]。我国HBV感染仍为常见病，作为围产医学专业人员，不仅要了解抗病毒治疗预防母婴传播的效果，同时需特别关注药物的严重不良反应。只有这样，才能获得指导临床实际的循证医学证据。

　　长期以来认为HBeAg阳性孕妇的子女慢性HBV感染率约10%[2]，但最近国内外报道显示，即使孕妇不进行抗病毒治疗，其子女的慢性感染率仍有下降空间。我国学者报道的感染率分别为3.8%（6/158）、4.44%（21/473）、5.19%（18/347）和2.84%（10/352）[3,16-18]。美国学者报道的子代感染率分别为3.37%（21/624）和3.2%（12/374）[19-20]。其感染率降低的原因主要与新生儿分娩后及时正规使用被动和主动免疫有关。这些数据提示，将既往生后12 h内采取的预防措施，提前至新生儿出生后30 min至1 h内（出生后越快越好），可能进一步减少母婴传播。但这一新策略尚需进一步进行多中心、大样本研究。

声明：本文发表于《中华围产医学杂志》2015年第11期801-804页。转载请注明出处，违者本刊将依法追责。