建武二十七年（51年），北匈奴普奴单于向东汉朝廷请求和亲，并要求率西域各国使节进贡朝见。这是让东汉朝廷承认，北匈奴在西域诸国中的主导地位。
东汉朝廷婉拒了北匈奴的和亲请求，并说“念单于国尚未安，方厉武节，以战攻为务”，鼓励普奴单于继续发动内战。
那么，此时的西域是怎么一种形势呢？这要从西汉末年说起。
王莽之乱时，西域诸国怨恨王莽的贬易侯王政策，皆反叛中国，归附匈奴。但是唯独有一个西域国家不肯向匈奴低头。这就是莎车国。
莎车国，位于“丝绸之路”南道要冲，今新疆维吾尔自治区塔里木盆地西缘，莎车县、叶城县一带，东界塔克拉玛干沙漠，西邻帕米尔高原，南傍喀喇昆仑山。境内河渠纵横,水草充足,宜牧宜农，是西域诸国中富庶地区之一。莎车国王延，西汉元帝时曾为侍子，在长安城长大，仰慕中原文明，继位后嘱咐儿子们要世代尊奉汉朝。延参考西汉的典章制度，治国有方，国力强盛，于是便率诸邻国抵御匈奴。
天凤五年（18年），延死，子康继位莎车王。
此时，西汉派出的最后一位西域都护李崇死。西域诸国反叛后，这些都护府的将士及其家属们处于进退两难的境地。
光武初年，康率领邻国抵御匈奴，并为这些滞留西域的都护将士及其家属提供了保护，发文书至河西郡问询中原情况，叙述对汉朝的思慕之情。建武五年（29年），河西大将军窦融以天子名义封莎车王康为莎车建功怀德王和西域大都尉，在名义上管辖西域五十五国。建武九年（33年），莎车王康死，弟贤继位。贤攻破拘弥、西夜国，杀其国王，立其兄康两子为拘弥、西夜王。
建武十四年（38年），贤与鄯善（古楼兰国，西汉时改名为鄯善，今新疆鄯善县）国王安一同遣使向东汉朝廷进贡，请求东汉朝廷派出西域都护。这时中原王朝和西域自王莽之乱后的第一次往来。
光武帝让贤代行西域都护职责，并赐以都护印绶，及车旗黄金锦绣。
敦煌太守裴尊闻此，上书刘秀，认为不能给夷狄人很大的权利，希望追回印绶。光武帝亦觉此举过于轻率，乃下诏收回都护印绶，变更为汉大将军印绶。
莎车使者不情愿，在裴尊的威逼下才交出了都护印绶。由此，贤心生怨恨。
尽管没有得到西域都护的任命，贤仍以西域大都护自居，檄书诸国。邻国闻此，皆服属莎车，尊贤为单于。
至此，莎车王贤日益骄横，加剧了对西域诸国的赋税，自以为国富兵强，欲兼并西域，不时出兵攻击邻国，
诸国对此非常忧愁害怕，思虑对策。
建武二十一年（45年），车师前国、鄯善、焉耆等十八个西域国家一起遣子入侍，贡献珍宝，涕泣稽首，希望得到朝廷保护。然而，面对这个机会，刘秀采取了消极的外交政策。他认为，东汉初定，人民需要休养生息，朝廷应注重国内事务，而要维持西域国家纳贡制度，重派西域都护，要耗费巨大的费用，得不偿失。因此，他拒绝了这些国家的要求，遣回了这些国家的侍子。
西域诸国听说了东汉不派出都护，遣回各国侍子，眼前的一点希望也没有了。权衡之下，又想了一个办法，发文书给敦煌太守裴尊，希望把侍子们留在那里，给莎车王一个汉朝留下侍子、都护不久便到任的错觉，希望莎车能就此息兵。
太守裴尊把情况上报给刘秀，刘秀同意了。
建武二十二年（46年），莎车王贤见东汉终于没有派来西域都护，便给鄯善王安送信，希望他切断通往汉朝的道路。鄯善王安置之不理，并杀死了莎车的信使。
莎车王贤大怒，发兵攻打鄯善。鄯善王安迎战，大败，逃进山中。贤杀略千人，饱掠而去。
这年冬天，贤又攻打龟兹王，兼并其国，立其子则罗为龟兹王。
鄯善、焉耆诸国侍子久留敦煌，忧愁思乡，都跑回了自己的国家。
鄯善王安上书光武帝刘秀，愿复遣子入侍，请朝廷派出西域都护，并说朝廷要不派出都护，西域诸国还要受匈奴压迫。言外之意，朝廷再不派出都护保护各国，这些国家又要归附匈奴了。然而刘秀说：现在使者和大军无法派出。如果诸国力不从心的话，东西南北随你们投靠哪一方。
于是鄯善、车师再次投靠了匈奴。
莎车王贤见东汉朝廷放弃西域事物，更加有恃无恐。
西域小国妫塞国自以国家离莎车较远，杀死了莎车国的使者。莎车王贤得知，出兵消灭了妫塞，选了一位妫塞的贵族驷鞬为妫塞王。又以则罗年少，从龟兹分出一个乌垒国，徙驷鞬为乌垒王，另选妫塞贵族为妫塞王。数年后，龟兹国人共杀则罗、驷鞬，派使者去匈奴，请匈奴单于立龟兹王。匈奴乃立龟兹贵族身毒为龟兹王。龟兹由是归匈奴。
贤又徙于阗王俞林为骊归王，立其弟位侍为于阗王。
一年后，贤怀疑诸国欲反畔莎车，召位侍及拘弥、姑墨、子合王，尽杀之，不再在这些国家立国王，派遣莎车大将镇守其国。位侍子戎跑到了东汉，被封为守节侯。
镇守于阗的莎车大将君德暴虐失德，于阗百姓非常痛恨他。永平三年(60年)，于阗部族首领都末兄弟共杀君德。另一位部族首领休墨霸又伙同汉人韩融杀掉了都末兄弟，自立为于阗王，并与拘弥国人攻杀镇守在皮山（西域古国，后被于阗吞并）的莎车大将。莎车王贤闻知，派太子、国相，率诸国兵二万人攻打休墨霸。休墨霸率军迎战，莎车兵败走，死伤万余人。贤不甘心失败，又征发诸国兵数万人，亲自上阵，攻打休墨霸，又被休墨霸打败，死伤大半。贤脱身逃回莎车。休墨霸兵围莎车，不幸中流箭死，退兵。于阗国相苏榆勒等共立休墨霸兄子广德为王。
此时，匈奴与龟兹等国共攻莎车，不能取胜。广德乘莎车衰败之机，派弟弟辅国侯仁再次出兵攻打莎车。
莎车王贤接连遭受战争，已无力迎战，无奈之下派使者与广德讲和。原来广德的父亲、休墨霸的哥哥被扣留在莎车，为表示善意，贤放回了广德的父亲，并把自己的女儿嫁给了广德，与于阗结为兄弟之国。
至此，广德不好再攻打下去，只好退兵。
永平四年（61年），莎车国相且运等人看不惯贤的骄横暴虐，密谋反叛，献莎车城于于阗。派使者连络于阗王广德，广德乃引诸国兵三万人攻莎车。
莎车王贤据城防守，派使者对广德说：“我放回了你父亲，把女儿给你做了妻子你还来攻打我。为什么？”广德说：“大王是我妻子的父亲，久不想见，希望各带两人到城外会面结盟。”莎车王贤不置可否，担心有阴谋，就问计于且运。且运说：“广德是你的女汝婿，至亲。应该出去相见。”
于是贤带人出城，广德也不客气，当下就把贤抓了。
且运趁机打开城门，放于阗军队入城，活捉了贤的妻子。莎车国被于阗吞并，大约一年后，广德杀贤。
北匈奴闻广德灭莎车，遣五将发焉耆、尉犁、龟兹十五国兵三万余人包围于阗。广德乞求投降，让自己的太子如匈奴为质，并约定每年向北匈奴进宫毛絮。
这样，北匈奴重新取得了在西域的主导地位。
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