聚焦胰腺癌的综合诊治策略——访复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科虞先濬教授

原标题:聚焦胰腺癌的综合诊治策略——访复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科虞先濬教授

虞先濬 教授

上海市胰腺肿瘤研究所所长，复旦大学胰腺肿瘤研究所所长，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任，国家杰出青年科学基金获得者，科技部中青年科技创新领军人才，上海市领军人才，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会候任主任委员，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会多学科临床研究协作学组（CSPAC）组长，中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员，中国医师协会胰腺病专委会委员。从事外科工作20余年，对处理胰腺、肝、胆道疾病有丰富的临床经验，致力于胰腺癌的临床和基础转化研究。

胰腺癌是一种恶性程度最高的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率近年来明显上升，胰腺癌整体治疗仍面临巨大挑战。近年来，随着药物研发探索与治疗方案优化，使得诊疗水平得到一定提高。本版特别采访到复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科虞先濬教授，阐述胰腺癌治疗领域的研究进展与思考，以期为广大读者的临床实践带来助益。

当前胰腺癌整体治疗仍面临严峻挑战

胰腺癌发病率逐年增高

当前，全球范围胰腺癌发病率不断升高，且国内呈现出后来居上的态势。西方国家的发病率一般为15~16/10 万，国内既往处于7/10 万左右，但像国内一线城市，随着生活方式、饮食结构的西方化，工作压力大、节奏快等因素，胰腺癌的发病率开始赶英超美。

胰腺癌预后尚需提高

胰腺癌又被称为“ 癌中之王”，预后极差，5年生存率低于5%。早期诊断率低是胰腺癌生存时间短的主要原因。据统计，约15%~20%明确诊断的胰腺癌患者可行手术切除。

然而，由于胰腺癌生物学行为恶劣，发展迅猛，术后复发率高，根治手术以后的五年生存率整体不足10%，在一些病例数较大的中心可以达20% ~30%。因此，早期筛查对于提高胰腺癌患者预后至关重要。

以多学科综合诊治为突破口

现阶段我们国家针对胰腺癌患者的诊疗，在技术上有明显进步，但在多学科综合诊治（MDT）方面，距离世界先进水平仍有差距。以上海为例，进行胰腺癌MDT的比例不超过10%，即使少数单位开展，也存在部分不规范的现象。

因此，提高胰腺癌整诊治水平的主要途径就是建立MDT模式，通过外科、影像科、肿瘤内科、消化科、放疗科等多个学科的会诊及协作为每位患者制定最合理的治疗方案，避免治疗不足及过度。

辅助治疗是胰腺癌患者长期生存的关键点和铺路石

术后实施辅助治疗不可或缺

与单纯手术相比，术后辅助治疗具有明确的疗效，可以防止或延缓肿瘤复发，提高胰腺癌患者生存率。既往的临床实践和实验结果都证明，辅助治疗是可以给患者带来获益的。因此，应积极推荐胰腺癌患者术后实施辅助治疗，尽可能防治肿瘤复发转移，从而延长患者生存。

临床研究为辅助治疗添新证

纵观治疗胰腺癌的药物发展史，氟尿嘧啶与吉西他滨一直是贯穿始终的基本药物，两者相互推动。在1997年吉西他滨出现之前，仅有氟尿嘧啶（5-FU）用于胰腺癌治疗，但有效率基本低于5%。1997年，有研究证实吉西他滨能够改善晚期胰腺癌的疾病相关症状和生存期且优于5-FU，由此确立了吉西他滨治疗晚期胰腺癌的标准地位并一直用于临床实践。随后不断有新药物在胰腺癌领域展开探索，口服氟尿嘧啶药物S-1的出现，让氟尿嘧啶类药物再次进入视野。其中，日本的JASPAC-01 研究和欧洲的ESPAC-4 研究尤其值得关注。

JASPAC-01临床试验对比了S-1和吉西他滨在胰腺癌术后辅助化疗中的疗效和安全性，结果显示口服S-1辅助化疗可显著提高患者生存率，5年生存率接近50%，局部复发和肝转移的风险也显著降低。JASPAC-01临床试验的结果是令人震惊的，但在一定程度上也是科学的。

究其原因，首先，S-1具有口服方便、不良反应轻、维持血药浓度长的优势，比较适合胰腺癌这样一个手术创伤较大、患者术后恢复相对较慢的癌肿的治疗。在这种情况下，药物可接受率越高，患者依从性越好，就越能显示效果。其次，手术根治的患者相对肿瘤负荷较低。既往有研究发现，吉西他滨类的药物对肿瘤负荷高的实体瘤效果佳，而氟尿嘧啶在肿瘤负荷低的实体瘤上能显示一定程度的优势。胰腺癌术后肿瘤负荷明显降低，氟尿嘧啶可针对剩余的游离肿瘤细胞进行较有效的杀伤。最后，日本与中国台湾共同开展的非劣效性GEST研究中显示，S-1治疗组患者耐受良好且口服方便，可作为局部晚期和转移性胰腺癌的一线治疗方案。在晚期患者中的良好疗效也为S-1用于胰腺癌患者辅助治疗提供了充分的依据。

另一项ESPAC-4 临床试验对比了吉西他滨联合卡培他滨与吉西他滨单药在术后胰腺癌的患者中的疗效和安全性，结果显示，吉西他滨联合卡培他滨组的5年存活率为接近30%，总生存率也高于吉西他滨单药组。

JASPC-01 研究和ESPAC-4研究均获得阳性结果，但JASPAC-01研究比ESPAC-4 研究效果更明显，比照分析可得以下结论：一是这两项临床试验纳入的人种不同，或许吉西他滨与卡培他滨这类化疗药物更适合西方人群，而S-1 更适合亚洲人群。二是JASPAC-01 临床试验中，R0切除率比例较高，占90% ，而在ESPAC-4临床试验中，R0切除率只达到了60%，这可能与日本早期筛查筛率高、手术相对精细有关。三是两项试验中CA19-9的水平不同，JASPAC-01比ESPAC-4 的中位CA19-9的数值更低，反应出的肿瘤负荷更低，更加适合S-1这个氟尿嘧啶类的药物。

S-1 在日本已经成为标准治疗，东亚人群获益明显

无论是JASPAC-01研究还是GEST研究，两项研究都是在亚洲人群中开展并且明显获益，所以研究的结果是可以推广到东亚人群的，因此对于中国胰腺癌患者来说，S-1是一个比较具有前景的药物。

积极探索新辅助治疗策略，让胰腺癌患者从中获益

目前，肿瘤患者能从新辅助治疗中获益已得到了广泛的认可。新辅助治疗概念也在更新，更全面的名称应该叫做术前系统性化疗，其优势在于能够局部缩小肿瘤，降低手术中血管重建的难度，达到R0切除。

通过新辅助治疗，一方面，能够降低术后复发及转移率，另一方面，其本身也是对患者进行一次肿瘤生物学行为的筛选。针对新辅助治疗，争议最大的就是borderline resectable，即边缘可切除。

从解剖学走向生物学的边缘可切除

边缘可切除可分为两种，一种是解剖学的边缘可切除，另一种为生物学的边缘可切除。解剖学边缘可切除比较容易界定：肠系膜上静脉/门静脉局限受累，狭窄、扭曲或闭塞，但其远近端正常；肿瘤包裹胃十二指肠动脉或肝动脉局限性包裹，但未浸润至腹腔动脉干；肿瘤紧贴肠系膜上动脉，但未超过180°。但从实际来看，肿瘤大小并不一定代表手术效果和预后。这就引申出了生物学的边缘可切除这一概念，或者称为生物学值得切除。

对于癌症患者，是直接手术探查还是先行新辅助治疗，既需要从解剖学上看血管受累及联合血管切除后能否做到R0切除，也要从生物学行为上在术前判断胰腺癌的生物学行为。

利用特定标志物判断疗效预后，个体化制定治疗方案

我中心团队也开展了标志物相关研究，其中通过对682例胰腺癌患者的基因测序，首先证实通过FUT-3 检测即可准确找到“CA19-9假阴性”亚群，再进一步分析了该人群的血清学肿瘤标记物的变化，发现对于“CA19-9假阴性”的胰腺癌患者，可以利用糖类抗原CA125+癌胚抗原（CEA）鉴定此类肿瘤的恶性特征，并能准确预测这些患者的不良预后，提示该组人群因为具有很强的侵袭转移能力，所以适合在术前接受新辅助化疗筛选。

该研究很大程度上解决了目前临床上面对假阴性CA19-9患者诊断和预测的窘境，优化了CA19-9在胰腺癌中的应用价值，指导了进一步治疗策略的制定，并提出了针对不同亚群的个体化治疗新策略，指导临床从原先单一的手术切除，逐步走向基于筛选和分型的有选择的个体化手术综合治疗，对提高胰腺癌手术综合治疗的疗效具有深远的意义。

总之，新辅助治疗在可切除胰腺癌患者治疗中的作用还需要更多的数据来支持，让更多的胰腺癌患者从新辅助治疗方案中获益，以改善胰腺癌患者的预后。