前言
昨天游侠在上海市第一妇婴保健院主办的第七届中国胎儿医学大会上了解到美国贝勒医学院杨亚平教授和广州市妇女儿童医疗中心的廖灿院长运用全外显子测序对产前异常胎儿进行了科学研究，取得了很好的科研与临床诊断价值，正好最近Genetics in Medicine在线发表了类似工作（pmid：28518170，回复数字获取全文），游侠翻译部分重要章节以飨读者。
背景介绍
先天畸形影响2％至4％的新生儿，导致的死亡数目占到围产期婴儿死亡总数的20％。目前，一般是血清学或无创DNA筛查出现非整倍体阳性结果才会进行产前诊断。
之后进行有针对性的解剖学取样和诊断测试，如绒毛膜绒毛取样或羊膜穿刺术，诊断测试包括细胞核型分析和基因芯片分析，或者父母已明确致病位点，可对胎儿进行针对性目标测序（如头胎患病已确定致病基因，二胎可针对性做产前诊断）。基因芯片分析相比单独核型分析对诊断率确实有提升，但是80%-90%的核型正常的异常胎儿其基因芯片分析也没有明确诊断结果。这时候就需要分子遗传检测，当临床表型比较特异或需要鉴别诊断疾病比较少的情况下，像单基因一代测序或小panel二代测序也可以应用，当然最佳的还是全外显子测序（WES），WES在出生后的出生缺陷儿童中诊断率能够达到30%左右，之前的一些小规模研究发现在产前异常而核型正常的胎儿中WES诊断率在10%-57%，因此WES看来在胎儿诊断中非常有潜力。
材料与方法
美国北卡罗莱纳大学产前诊断中心收集的具有先天多发畸形胎儿及其父母外周血样本，这些案例需要符合以下标准
a）高度怀疑是由于遗传因素导致；
b）之前核型、基因芯片或小panel未确诊；
c）一定要可以获得胎儿与父母的DNA。
这些过程中要与父母充分沟通，让他们了解什么是WES，可能有哪些结果，获得他们的知情同意，他们也可以随时退出这个研究计划。
结果分类（看不清请看原文）
结果
所有参与者核型与基因芯片未见能够解释临床表型的变异，从测序结束到得到结果的turnaround时间为0-28天，平均21天，其中骨骼异常，非免疫性水肿和泌尿生殖器异常都有整理相关gene列表。其中3例骨骼异常的案例中有2例通过骨骼发育不良gene列表在当天就获得确诊致病基因。
15例中有7例（47%）获得了诊断或可能诊断结果，具体的基因与位点如下（完整版请参见原文）：
在对父母WES数据进行意外发现（没有表型数据，只根据基因变异判断）分析过程中，发现一位母亲携带有家族性高胆固醇血症致病基因LDLR上一个已知的致病突变，进一步了解这位母亲已经在治疗高胆固醇并且有高胆固醇家族史。
讨论
本研究对产前异常胎儿进行trio全外显子测序分析结果有47%（7/15）的案例获得明确诊断或可能的解释，并且证明WES对那些通过标准核型分析和基因芯片分析没有明确诊断结果的案例有较大的诊断率提升。强烈建议在WES检测之前先做一下基因芯片。本研究的局限性是样本量太少及选择高度怀疑遗传因素的案例。
游侠认为在产前异常胎儿中应用WES寻找致病原因，有几个要素，一是要排除感染或其他非遗传因素引起的异常，昨天邓学东老师讲的感染相关PPT非常幽默风趣，他的公众号是“超人明视”；二是那些在产前有临床表型的遗传疾病更容易鉴定出；三是一家三口做全外显子测序很有必要，以后肯定是全基因组测序占主流。个人认为目前国内临床产前开展WES检测可能还不太成熟，但是作为科研的一部分肯定会很热，如果大家有这方面需求可以联系游侠，价格优惠分析到位。
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