临床案例
一个9个月大的女孩，主要临床表现为耳聋、短指（趾）和指（趾）甲发育不全，其他骨骼正常。
家族史
患儿的母亲是聋哑人，父亲也有短指（趾）和指（趾）甲发育不全等相似的临床症状，父母智力均正常。
患者诉求
医生根据临床检查结果，怀疑患者为显性耳聋-指甲发育不全综合征，但并没有足够的证据确诊。主治医生推荐患者到华大基因，希望从基因层面帮助这名罕见病患者确诊,进而有效指导下一胎生育。
案例分析思路
华大基因遗传咨询组接收到该案例后，迅速组织专家团队对该病例进行讨论，基于华大现有临床检测产品的案例分析思路，确定了针对该罕见病的分析思路。
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该病相当罕见，据Orphanet网站统计[1]，全世界范围内仅有10个家庭的22名患者被报道，发病率未知[2]。由于病例有限，该疾病在OMIM数据库中尚未收录相关的致病基因[3]。
华大遗传咨询团队通过查阅大量资料，最终找到与该疾病相关的文献[4]：据2014年Yuan Y等文献报道，利用全外显子组测序技术对3个不相关的显性耳聋-指甲发育不全综合征（Dominant deafness-onychodystrophy syndrome，DDOD）家系进行研究，在三位无血缘关系的患者样本中检出ATP6V1B2基因c.1516C>T（p.Arg506*）杂合突变，并通过一系列实验确定其为患者的致病原因[3]。
鉴于此报道，遗传咨询团队高度怀疑ATP6V1B2基因与DDOD综合症相关。
检测方案
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Sanger检测结果解读
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本次基因检测，在先证者样本中检出ATP6V1B2基因c.1516C>T（p.Arg506*）的杂合突变，经过家系验证，其具有相似症状的父亲也携带此突变，而仅有聋哑症状的母亲、表型正常的叔叔和奶奶均未检出该突变。c.1516C>T（p.Arg506*）在该家系中共分离（限于本次检测的5个样本），结合文献[3]判定为已知致病突变。
因此，推断ATP6V1B2基因的杂合突变c.1516C>T为该家系中DDOD患者的致病原因。
（本案例重点分析DDOD疾病查因，母亲耳聋病因待确定，此处不做重点分析。）
遗传咨询
确认该患儿的致病原因后，根据该夫妇的要求，对其孕育下一胎进行生育指导；
该疾病为常染色体显性遗传病，该夫妇第一胎已生育了患儿，父亲携带ATP6V1B2基因杂合致病突变，母亲未携带致病突变，因此，该夫妇再生育患儿的风险为1/2 。
可供选择的生育方案有两种：
方案一
选择自然妊娠，适时进行产前诊断，包含绒毛穿刺，羊水穿刺等；
此种方法花费较少，操作相对简便，但是如果经过验证胎儿携带致病突变，夫妻将面临对胎儿的去留进行选择，同时可能会给孕妇的身体及心理造成一定的影响和负担。
方案二
选择第三代试管婴儿PGD（即胚胎植入前遗传学诊断）技术辅助怀孕；
此种方法可以通过植入不携带有该致病突变的胚胎来避免该疾病再次发生，但该实验周期较长，花费较高，前期女性可能面临多次促排卵等步骤，且植入的胚胎不能保证100%获得成功妊娠，孕妇及家庭也面临巨大考验。
罕见病介绍
显性耳聋-指甲发育不全综合征
Dominant deafness-onychodystrophy syndrome，DDOD
【疾病简介】
先天性多系统异常疾病，主要症状为先天性听力损伤、手脚指甲小或缺失、短指。据相关网站统计，全世界范围内仅有10个家庭的22名患者被报道，发病率未知。
【临床症状】
严重的感音神经性听力缺失或耳聋和指甲营养不良（手指甲和脚趾甲小或缺失）。在某些严重的患者身上，发现短指症，拇指细长且有三段骨头，牙齿发育不良呈圆锥形或牙齿缺失。在部分案例中发现并指、面部畸形（眼距过窄、眼窝深陷和发育不全）。
【相关基因】
目前仅找到ATP6V1B2 基因（8p21.3）的杂合突变与DDOD综合症相关，呈常染色体显性遗传。ATP6V1B2 基因编码细胞液泡ATP酶，与蛋白质转运相关。
【临床检查】
对于DDOD的临床检测，包括手脚的X射线检查和针对听力损失的脑干听觉诱发电位测试。
临床检测需与分子检测结合起来分析，由于患者群体极小，目前还不知道该疾病是否存在遗传异质性，因此ATP6V1B2 基因上没有检出突变并不能推翻临床诊断。
【疾病影响】
该疾病并不会危及生命，对生活最主要的影响为听力损失。
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