欢迎大家来到今天的赛福基因大讲堂。我是冯国栋，我今天介绍的疾病叫做Sturge-weber综合征。我讲这个题目的原因是，这个疾病比较有意思，虽然也是和基因有关，但它不是遗传性基因（生殖基因）突变导致的，而是体细胞基因突变导致的。传统上把它叫做脑三叉神经血管瘤病，脑三叉神经表明它的部位，主要累及脑和三叉神经；血管瘤是它的性质，部位和性质合在一起决定了这个疾病。今天我讲的主题是从经验到精准，从治标到治本。
我们可以看一下Sturge-weber综合征在诊断和治疗的里面，通过检测基因和经验诊断，我们认为它是一个基因相关的一个疾病。在治疗角度，我们知道相关基因后能进一步探索机理，从而知道怎么从针对症状的治疗，改为针对机理的治疗。
我今天讲三个方面，第一方面是从经验到精准的诊断，最后一方面是从治标到治本的治疗，贯穿其中的是从基因到机理，从机制上理解这个疾病。
首先，让我们看下这个Sturge-weber综合征的传统定义，传统上它叫做脑三叉神经血管瘤病，定义上是以皮肤、眼部和脑血管瘤为主要表现的先天性遗传性疾病，多为散发。为什么说骑白马的不一定是王子呢？我们后面会看到，这个定义并不能把这个疾病所涵盖。Sturge-weber综合征的主要临床的特点是沿三叉神经分布区分布的葡萄酒色色素痣，就是这个颜面部出现的PWS葡萄酒色色素痣。
我们再从临床表现和介绍方面看一下Sturge-weber综合征的分类。它可以分为三类：Ⅰ型是面部、颅内和青光眼，眼部的这三个症状都有，是经典型Sturge-weber综合征；Ⅱ型是只有颜面部的这种葡萄酒色色素斑；Ⅲ型是仅有颅内出现了局部的、影像上的病变。
为什么前面讲Sturge-weber综合征时说骑白马的不一定是王子呢，我们通过具体分析来看一下它是不是脑三叉神经血管瘤病。以前讲三叉神经因为它是单侧的，但是这个疾病不只局限于面部（面部是三叉神经的部位），它也可以累及我们的身体。
那么有人会有疑问，单侧分布的血管瘤是不是就是三叉神经血管瘤病呢？其实曾经有一个一岁的小男孩，左侧颜面部出现了胎记。
活检以后发现确实是一个血样瘤的改变，但它不是Sturge-weber综合征，而是结节性硬化。所以说三叉神经部位分布区出现了血管瘤，也并不全是我们所说的Sturge-weber综合征。
讲这么多是为了说明，从传统上和临床表现上最早总结的Sturge-weber综合征是一类叫做脑三叉神经血管瘤的疾病，但是通过一些临床分析我们发现，这样的定义并不能很好的去描述这样的综合征或这样的疾病。
那么我们就要问了，这个疾病到底是什么原因引起的呢？前面的影像学已经给我们提示，这个疾病有明显的颅内静脉的迂曲，更详细的分析会发现它是侧肢引流静脉障碍引起的。
为什么说它是一种血管瘤是可疑的？我们拿手去压葡萄酒色色素痣，因为里面充有不含氧的血流，在手压松开以后可以看到局部变白。这符合血管畸形的表现，而不是单纯符合血管瘤的表现。
血管瘤通常是指内皮成分无序的增生，导致局部团块化的表现。而血管畸形是它已经形成血管，只是血管的走形或者是血管有结构成分的数量增加异常，它还是有血管成分的。所以从解剖和病理角度上，我们可以看到Sturge-weber综合征其实是一种血管畸形，而不是血管瘤。
这个是血管瘤和血管畸形鉴别的主要标准，血管瘤是一种良性肿瘤，是内皮细胞的增殖，它是一种无序的堆积；而血管畸形虽然也是增殖，但它在增殖时是有血管全成分病变的。
为什么人们很长时间都没有找到Sturge-weber综合征的成因呢？那是因为最早的时候，人们也是通过血液样本想去找到它的承担基础，但是没有找到，因为它多数是偏侧发生的，所以不是生殖细胞受精卵出现问题，而是在发育到第五周以后，神经嵴出现了以后才发生的问题。
按照这个思路，2013年新英格兰杂志刊登了一篇文章，不是取病人血样去分析，而是拿病变的脑或者皮肤组织和对照侧、和健康人的组织进行基因差别的分析，这种分析找到一个叫做GNAQ的基因。该基因突变就会在发育过程中引发体细胞的突变，需要注意的是，并不是全部细胞发生突变，只是部分发生突变，从而引起MAPK途径过度活化，进而导致这个疾病的发生。
在这里面很重要的一点就是患者生殖细胞突变的比较少，多数患者都是在发育到了第五周左右，在已经出现了偏侧以后，偏侧的体细胞发生突变，最终在发育过程中导致了某一团细胞或者某些局部细胞有这种突变基因，引起了这种局部血管的异常增生。
随后更多的研究发现，不仅是548部位基因发生突变会导致疾病的发生，有一些547部位基因发生突变一样可以引起蛋白氨基酸转变。有一些RASA基因的突变，在没有GNAQ基因突变的时候，一样会引起这个疾病，也就是说GNAQ基因突变可以解释多数的Sturge-weber综合征患者，但有少部分患者其实是由于其它基因突变引起的。
现在发现不管哪个基因，影响其实都是在G蛋白偶联受体通路上，在mTOR通路上产生的。GNAQ基因其实就是G蛋白偶联受体的阿尔法亚单位，突变以后会导致下游的mTOR异常活化，最终导致细胞的异常增生。
回顾一下传统的治疗方案：对传统的Sturge-weber综合征并发症，比如青光眼，一般使用的就是一些受体阻滞剂类的眼药水；对部分发作性癫痫患者，一般使用卡马西平；对头痛，卒中样发作以及精神行为的患者，我们都是对症治疗，只是治标，还没有治本。
在了解了多数Sturge-weber综合征是因为GNAQ基因突变引起的、了解到它对西罗莫司（雷帕霉素）敏感以后，有些实验室和中心的皮肤科就开始用激光联合雷帕霉素去治疗葡萄酒色色素痣，拿激光打完以后在局部使用雷帕霉素，可以看到采用这种治疗之后，鲜红斑痣再发的风险是最低的。
好的，这个就是我今天给大家介绍的Sturge-weber综合征，我们通过这个疾病可以看到它的历史就是从最早的临床表现开始的，叫做脑三叉神经血管瘤病，但是后来发现这个诊断描述并不够确切。通过进一步从影像上的研究，发现它的机理是静脉曲张，再进一步发现静脉曲张的原因其实是和GNAQ基因突变有关。最后，根据这个突变引起的通路异常，我们设计了药物治疗，从而达到了从治标到治本。谢谢大家，下面我们进入提问环节。
Q&A:
观众A:
请问冯老师在平时遇到的Sturge-weber综合征患者当中，遇到一家几代中出现多名患者的情况多吗？因为这个病OMIM中记载是体细胞突变所致，但是又确实看见过有家系遗传的病历报道。
冯老师：
这个其实挺有意思，我们国家报道的这个家系，三个患者中分别是两个在上肢、一个在颜面部出现了体细胞突变，但是异常表现出现在单侧，没有引起全身的异常，所以GNAQ基因可能只是一个主要突变基因，有时候还有一些修饰基因。现在在临床上，一般认为肿瘤是体细胞突变的，造成异常血管畸形的体细胞突变我们了解的还是比较少。
观众B：
冯老师，Sturge-weber综合征基因检测一般包括哪几类组织样本？不同组织间样本阳性检出率差异性如何？以及判定患者GNAQ阳性的标准是什么（样本阳性检出率）？
冯老师：
Sturge-weber综合征基因检测可以取皮肤，可以取颅内的神经。颅内神经对Sturge-weber综合征患者来说是局部异常导致的，有的时候如果单纯药物治疗不好可以手术治疗，把局部的脑组织切除，所以很多Sturge-weber综合征患者是有脑部标本的。
它的一个特点是在检测局部基因突变的时候，它并不是百分之百的突变，而是有百分比的，一般是在百分之二到百分之二十左右的细胞和复合有GNAQ基因突变时，就认为可能是这个疾病，如果只有0.5%甚至更低，有时候我们可能检测不到，有时候检测到了可能也没有临床意义。
这个病另外一个意义在哪儿呢？有一些隐源性癫痫，如果有颜面部胎记的话是比较好诊断的，我们看到颜面部的表现，就可以怀疑它，再配合颅内的病变，就可以确诊了。但有些患者如果没有颜面部的表现，只有单纯癫痫的话，在磁共振的时候看到它有局部的脑膜增厚，那这个时候能不能把Sturge-weber综合征识别出来，就是对那些不含有面部改变的13%的患者，能不能把Sturge-weber综合征识别出来，并且给予相应的治疗，我觉得这是一个新的挑战，也是一个将来我们要关注的一个重点，就是一些隐源性癫痫有没有可能是由体细胞突变引起的。
观众C：
有突变丰度之说吗？
冯老师：
有的， 2%到20%之间，一般在4%到5%。
观众D：
请问突变比例和疾病严重程度有关系吗？
冯老师：
这个要看取的组织还有部位，如果只是单纯的皮肤，颅内没有累及的话，其实并不一定很重。这个时候不光要看突变基因细胞的比例，还有它累及的范围、累及的部位，所以因素太多，疾病严重程度和单纯的突变细胞的丰度是没有关系的。
观众E：
老师刚才说的Sturge-weber综合征家系，检出的突变是同一个吗？
冯老师：
对的，他们检出的都是548位置上的，累及的是氨基酸序列183的部位。有一些也可能由于信号通路被修饰了引起的，而非该基因的改变。
观众F：
冯老师,目前临床上GNAQ的阳性检出率有多少？
冯老师：
其实这个疾病，对我个人只见过三例，对基因检测我们自己还没有做的很好。其实在皮肤科这个病人挺多的，最早就是一个皮肤科的医生推荐我看到的，就是图片里面在激光旁边的小伙子，他有轻微的癫痫，但从来就没想着和这个病有关。
观众G：
体细胞突变，反而有了家族聚集现象。
冯老师：
是的，这篇文章是深圳北大医院的一个医生发表的，但是描述的太笼统了，我们也不敢确认里面到底是什么样的症状。有兴趣的可以看一下下面的文章。
这个疾病给我一个启示，在做一些癫痫疾病的时候，因为癫痫可能是颅内细胞的异常增生，或者是异常异位引起的，那么这种异常增生，包括结节性硬化，包括Sturge-weber，这种增生都是和mTOR途径相关的，所以有时候用雷帕霉素，而不是抗癫痫药，就可以减轻癫痫的发生。那么对这种癫痫的患者，能不能去想办法去检测颅内mTOR相关途径的活性，如果这个是活性的话，那么就高度提示能不能使用雷帕霉素来治疗。
赛福基因-陈丽娟：
因为GNAQ基因是体细胞突变，所以它的嵌合率其实是不太高的，大约也就是不到20%，所以如果用一代测序检测不出突变的话，我觉得还应该采用深度测序，比如说amplicon-sequencing application这种方法，然后进一步检测基因的体细胞嵌合。
观众G：
一代存在一个灵敏度的问题，也可以说是分辨率。
冯老师：
是的，所以我觉得还有一个方向，现在有很多这种癫痫手术在开展，那么对隐源性癫痫患者（没有明确原因的，但是它是难治性癫痫），在做手术的时候能不能拿到脑组织去做GNAQ基因、或者相关增殖细胞通路的基因检测，然后给大家提供一个可能的治疗方案。因为癫痫这个病比较特殊，有一些患者的癫痫是部分性发作的，是由局灶病灶引起，那我们在检测血液的时候，其实并不能得到一个很好的结果。它是因为局部的，在发育过程中已经到偏侧定侧以后，某些细胞出现了遗传突变导致的。所以我觉得基因检测，尤其是在癫痫这个领域，可能从瞄准生殖细胞到瞄准一些标本组织的检测可能会更有意义。
赛福基因-范珊珊：
神经皮肤综合征类疾病中，确实如老师说的一样，取组织的检出率会比血液高一些。
观众H：
还有一个问题我想问下，对于脸面部有单侧葡萄酒色素痣的患者，其他方面表征未知，首先会考虑是哪种疾病？
冯老师：
如果是PWS的话，首先就考虑是Sturge-weber综合征，单纯累及面部的有可能就是个PWS，这是一个葡萄酒色色素痣。那么对于单纯面部的患者，其实症状很轻微，他只要是做了激光以后，改善了面部就没有其他问题了。
后期反馈：
观众I：感谢老师的精彩演讲，我觉得需要好好消化一下，适合反复听，今天的课程让我很有收获！
观众J：谢谢冯老师的精彩演讲和同道们的热烈讨论，我临床工作中也是遇到这类患者都是很遗憾地告诉家属被动等待，对症治疗，听了今天的讲座觉得使用雷帕霉素有望在这个疾病中掌握主动。
观众K：谢谢冯老师！
观众L：
谢谢老师！目前mTOR与癫痫的关系已经得到公认。之前做过糖尿病大鼠脑缺血再灌注损伤的研究，雷帕霉素不但抑制缺血大鼠的癫痫发作，而且具有明显的抗缺血损伤作用。
联系客服
