2020年8月13日，美国临床肿瘤学会（ASCO）以快速交流的方式在线公布了PARP抑制剂在卵巢癌管理中的作用：ASCO指南（PARP Inhibitors in the Management of Ovarian Cancer: ASCO Guideline）。现摘译主要内容，供诸位参考。
笔者以为，核心资讯是，指南提出五个临床问题，给出十五条建议，每条建议都详细注明，类型、证据质量和建议程度。还有不妨关注的是，指南的作者似乎只有一位是某项有关PARP抑制剂治疗卵巢癌的PI（主要研究者），而且也不是第一作者。
简介
随着多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPis）引入临床实践，在上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（EOC）治疗生命周期中所使用的管理手段发生重大改变。最近的研究已经证实，PARPis的疗效不仅在g/sBRCA（胚系／体系BRCA）EOC中，而且在由其他潜在病因引起的同源重组缺陷（HRD）癌症中也得到改善。PARPis在EOC管理中的应用很复杂，迄今为止，所有获批的适应证都是针对以往没有接触过PARPis患者。本指南的目的是，根据现有最佳证据，向临床医生、其他卫生保健从业者、患者和护理人员提供有关PARPis在EOC管理中作用的建议。
ASCO指南制定方法
ASCO临床实践指南委员会指南制定流程包括：由ASCO指南相关人员进行系统文献综述；专家小组提供关键性综述和解释证据；为指南建议提供信息；最终指南获得ASCO的CPGC（临床实践指南委员会）的批准。简言之，在系统复习医学文献和食品药品监督管理局（FDA）监管批准适应症的基础上，召集专家小组，以制定临床实践指南建议。
完整的ASCO指南方法手册可在www.asco.org/guideline-methodology找到。
临床问题
1、在治疗过程中，对EOC可以重复使用PARPi治疗吗？
2、建议哪些新诊断为EOC的患者使用PARPis？
a.推荐使用PARPis的EOC组织学类型是什么？
b.建议使用PARPis的生物标志亚型（biomarker subsets）是什么？
3、是否建议为复发性EOC提供PARPi单一疗法（monotherapy）？如果是这样，
a.在哪些情况下（例如，二线维持或治疗复发性病变）？
b．剂量多少和持续时间多长？
4、是否有建议将PARPis与化疗或其他靶向治疗联合使用的情况？
5、临床医生应如何管理不同PARPis的特定毒性？
目标人群
诊断为上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌（EOC）的患者，以往未接受过多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）治疗。
目标受众
肿瘤内科、肿瘤放射科和肿瘤外科医生（medical, radiation, and surgical oncologists）；妇科肿瘤医生；妇科医生；高级执业和其他卫生专业人员；罹患卵巢癌妇女及其家庭。
建议
注意：这些建议仅适用于以前未接受过PARPi的EOC患者。这些建议基于临床试验结果和FDA批准，不一定获得其他司法管辖区的监管批准。
1、在治疗过程中，对EOC可重复使用PARPi治疗吗？
重复使用PARPi
建议1.0.
当下，不建议在EOC治疗中重复使用PARPi治疗。应考虑在具体患者EOC的生命周期中使用PARPi的最佳时间；鼓励参加临床试验（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；建议程度：强）。
建议哪些新诊断为EOC的患者使用PARPis？
a.推荐使用PARPis的EOC组织学类型是什么？
b.建议使用PARPis的生物标志亚型（biomarker subsets）是什么？
建议2.0.
不建议在早期（I-II期）EOC初次治疗时使用PARPis，因为没有足够的证据支持在这一人群中的应用（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；建议程度：强）。
建议2.1.
新诊断的III-IV期EOC对一线以铂为基础化疗有完全或部分反应的妇女，应接受PARPi维持治疗，在高级别浆液性（high-grade serous，HGS）或子宫内膜样卵巢癌中使用奥拉帕利（对于在BRCA1或BRCA2基因中具有胚系或体系致病或可能致病的突变者）或尼拉帕利（所有妇女）。PARPi维持疗法应包括奥拉帕利（每12小时300毫克口服，共两年）或尼拉帕利（每天200-300毫克口服，共3年）。在经挑选的患者，使用可考虑更长的持续时间。（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议2.2.
在贝伐单抗维持治疗中增加奥拉帕利可提供给罹患III-IV期HGS或子宫内膜样癌和BRCA1或BRCA2基因和/或由Myriad myChoice CDx确定的基因组不稳定性的胚系或体系致病性或可能致病性突变，并且对化疗加贝伐单抗联合有部分或完全反应的患者（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：强；推荐强度：强）。
建议2.3.
此时，不能推荐先给予含有PARPi维拉帕利（veliparib）的联合化疗而后维利帕利维持的治疗。没有数据表明这种方法比换药维持疗效更好、相当或者毒性较小（类型：基于证据；获益/伤害比未知；证据质量：中度；推荐强度：强）。
注意：截至本文撰写时，维拉帕利仍未上市（commercially available）。
是否建议为复发性EOC提供PARPi单一疗法（monotherapy）？如果是这样，
a.在哪些情况下（例如，二线维持或治疗复发性病变）？
b．剂量多少和持续时间多长？
复发性卵巢癌：二线或更多线的维持和治疗
建议3.0.
PARPi单一疗法维持（monotherapy maintenance）（二线或更多线）可提供给尚未接受过PARPi的EOC患者，无论其BRCA突变状态如何，并且对以铂为基础的疗法有反应；持续治疗直到疾病进展或者尽管减少剂量和给予最好的支持性护理毒性仍然不能耐受。
选项包括：每12小时300毫克的奥拉帕利；每12小时600毫克的卢卡帕利；200-300 毫克每天一次的尼拉帕利。（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议3.1.
应向尚未接受PARPi且在BRCA1或BRCA2基因中具有胚系或体系致病性或可能致病性突变（germline or somatic pathogenic or likely pathogenic variants）的复发性EOC患者提供PARPi治疗。
选项包括：每12小时300毫克的奥拉帕利；每12小时600毫克的卢卡帕利；200-300 毫克每天一次的尼拉帕利。（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议3.2.
应向尚未接受过PARPi的复发性，其肿瘤由Myriad myChoice CDx确定表现为基因组不稳定性，且在以铂为基础治疗后6个月内未复发的EOC患者提供PARPi单药疗法治疗（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议3.3.
不建议用于治疗BRCA野生型或铂耐药性复发EOC（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
是否有建议将PARPis与化疗或其他靶向治疗联合使用的情况？
联合用药中的PARPis
建议4.0.
在临床试验之外的复发情况下，不建议与化疗、其他靶向药物（targeted agents）或免疫肿瘤药物（immune-oncology agents）联合使用。鼓励参与临床试验（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：强）。
临床医生应如何管理不同PARPis的特定毒性？
不良事件管理
建议5.0 贫血：
应监测需要输血以缓解症状和/或血红蛋白水平<8g/dL的患者。有反复贫血证据者应减少PARPi剂量，以避免多次输血。
根据ASCO指南和医生和患者的舒适度，进行性贫血（progressive anemia）患者可给予生长因子。（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐力度：中等）。
建议5.1 中性粒细胞减少：
生长因子用于每日接受PARPi的患者并没有适应症。中性粒细胞减少症（4度持续至少5-7天或伴有发烧）应停用药物（dose hold），直到感染消失和粒细胞计数恢复，然后减少剂量。这种情况下可以用生长因子支持疗法，以确保患者在停用药物（drug hold）期间的安全。（类型：非正式共识，利益大于坏;证据质量：不足;推荐力度：中等）。
建议5.2 血小板：
血小板减少症在使用尼拉帕利时最为常见。采用尼拉帕利剂量调整指南，根据体重和血小板计数，起始剂量减量（200毫克）。尽管降低了剂量，但持续性血小板减少症或明显出血患者要停用PARPi。（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐力度：中等）
建议 5.3 持续性细胞减少症（cytopenia）：
在尽管停用药物（drug hold）仍然发生持续性细胞减少症患者，应着手评估有无与治疗相关的骨髓增生综合征/急性骨髓性白血病。（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐力度：中等）。
建议 5.4 恶心：
许多患者在治疗的第一个周期中会有很快适应（tachyphylaxis）的恶心症状。需要每日止吐干预、导致身体状态下降和/或体重下降>5%的持续恶心患者应降低用药剂量。（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐力度：中等）。
ASCO认为，癌症临床试验对于为医疗决策提供信息和改善癌症治疗至关重要，所有患者都应该有机会参与。
患者和临床医生的沟通
考虑使用PARPi治疗或维持治疗的晚期卵巢癌妇女，在迅速出现的新数据和复杂的监管批准期间应如此实施。共同决策至关重要，应告知患者，依据证据的治疗（或维持疗法）选择，以及医生所传递的潜在获益和风险，都是基于不断更新的知识。在最初的30至60天调整期内，提供药物者（provider）必须彻底解释对生活质量的潜在影响，并为在这一阶段及以后积极管理不良事件制定计划。还应告知患者，有可能降低用药剂量，这或许是合理的管理不良效应（adverse effect）的措施。通过当地或在线支持网络，与其他已经转到PARPis治疗的患者进行沟通有可能会增加对用药的耐受性和依从性。
卫生水平差异
最近，针对乳腺癌或卵巢癌患者多基因测试的大型基于人群的研究观察到基因检测中的种族差异。尽管接近34%的白人妇女接受测试，但只有大约22%的黑人妇女和24%的西班牙裔妇女接受了测试。此外，在卵巢癌患者中观察到的致病变异（pathogenic variants）的种族/族裔差异包括BRCA1，据报道，非洲裔患者为1%，白人为7%，西班牙裔为16%。种族/族裔少数族群成员的癌症患者也遭受不成比例的合并症（comorbidities），在接受治疗时遇到更大的障碍，更有可能没有保险，而且，与其他美国人相比，他们接受质量较差护理的风险增加。在实施本指南的背景下，应考虑到对护理渠道存在这些差距的认识，卫生保健服务提供者（health care providers）应努力向这些弱势人群（vulnerable population）提供最高水平的癌症护理。
成本影响
PARPis的成本高于其他可用的疗法，分别是紫杉醇、派姆单抗（pembrolizumab）和贝伐单抗的18.8、6.9和2.2-2.7倍。患者的自付费用可能因保险覆盖范围而异。患者应注意，根据其特定的保险计划，不同的产品可能是首选或被覆盖。即使使用相同的保险计划，不同药店的价格也可能有所不同。虽然大多数保险公司将为PARPis提供某些保险覆盖，但患者的共同支付可能仍然令人望而却步。许多卵巢癌患者都使用医疗保险（Medicare），因为这种疾病主要影响老年妇女，它确实覆盖了大多数PARPis。但是，覆盖范围和共同支付的多寡因州而异。在讨论财务问题和担忧时，应让患者了解任何财务咨询服务。讨论成本可能是共同决策的一个重要部分。
讨论
这些指南的主要局限性是，它们侧重于那些没有用过PARPi的妇女。医生和患者需要考虑患者和疾病的全部寿命（full lifetime），并权衡数据获益和风险，尤其是要考虑到迄今为止缺少总的生存（OS）获益的证据。未满足的一项关键性需求是如何确定用药时机，以及在初次良好反应后再使用PARPi和在进展结局之后联合使用的获益。临床前进展正在迅速推进，一些临床试验也已开展。在得到指导循证临床实践数据之前，只应在此类试验情况下考虑重复使用PARPi。未来，探讨PARPi在治疗生命周期用药时机和最佳治疗持续时间的临床试验，可以帮助在EOC的管理中建立使用PARPi的最佳的风险-效益互相平衡的实践模式。
参考文献
Tew WP, Lacchetti C, Ellis A, et al. PARP Inhibitors in the Management of Ovarian Cancer: ASCO Guideline [published online ahead of print, 2020 Aug 13]. J Clin Oncol. 2020;JCO2001924. doi:10.1200/JCO.20.01924
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