西汉末年，西域分裂为55国。再加上王莽时期，实行歧视少数民族的政策，使得西汉以来中央政府与各少数民族政权之间所形成的臣属关系陷于破裂。匈奴乘机侵入西域，控制了北道诸国，敛税重刻，剥削压迫西域各族人民。
东汉建立之后，西域各国屡遣使求内属，求东汉王朝设置西域都护。但是，多次被汉光武帝拒绝，而是任由西域诸国“东西南北自在也”。汉光武帝之所以采取这种消极的措施，或许有着诸多苦衷。毕竟西域路途遥远，而且需要与击败重新崛起的匈奴，这对于刚刚建立的东汉王朝来说，是一件不可能完成的任务。要知道，此时的东汉王朝，虽然号称“中兴”，但是经过长期的战乱和各种灾荒，此时东汉人口不过2100万，与西汉平帝时代的5900万相差巨大。而且农耕破坏严重，出现了“米石万钱”的局面。以这样的国力，东汉根本无法经营西域。更何况，此时的东汉的政权并不稳固，“郡国大姓及兵长，群盗处处并起，攻劫在所”。所以，汉光武帝只能将全部精力用于治理内务，无暇顾及遥远的西域。
虽然，汉光武帝也曾希望利用莎车国控制西域抵御匈奴，并一度册封莎车国王为西域都护，并赐予了“印绶”和“车旗黄金锦绣”。但是，此举遭到敦煌太守裴遵的反对，向光武帝提出“夷狄不可假以大权”。原本对于经营西域就持“无为”态度，并担忧莎车会借机做大，形成尾大不掉之势的光武帝，立即命令裴遵收回莎车王的西域都护印信，并改授了一个有名无实的“汉大将军印绶”。此举，最终导致了莎车对于东汉的极度不满，于是“自负兵强，欲兼并西域”，并且征服了多个小国。这些小国向东汉求援，再次遭到光武帝的明确拒绝后，西域诸国不得不依附于匈奴。
到了汉明帝时代，东汉的诸多内部矛盾已经得到缓解，再加上匈奴不断南下袭扰，解决西域问题再次提到了日程上。永平十五年年（公元72年），耿秉向汉明帝建议解决匈奴问题时提到，“唯有西域，俄服内属，其势易乘也……先击白山，得伊吾，破车师，通使乌孙诸国以断其右臂……然匈奴可击也。”于是，在永平十六年（公元75年），东汉明帝派奉车都尉窦固、耿忠率军北击匈奴。据《后汉书·窦固传》记载，“固、忠至天山，击呼衍王，斩首千余级。呼衍王走，追至蒲类海。留吏士屯伊吾卢城”。到了永平十七年（公元76年）“冬十一月，遣奉车都尉窦固。驸马都尉耿秉、骑都尉刘张出敦煌昆仑塞，击破白山虏于蒲类海上，遂入车师。初置西域都护、戊己校尉”。此战之后，已经打通西域南道的东汉，将北道东西两站也纳入了自己的控制范围，并设置了西域都护、戊己校尉，初步完成了对西域的统一。
在以武力完成了西域的初步统一之后，如何驻守和经营西域又成为东汉王朝面临的新问题。为此，东汉“置宜禾都尉以屯田”，建立良好的经营西域的基础。但是，就在这个关键时刻，东汉王朝经营西域的信心再次有所反复。因为在永平十八年（公元75年），在经营西域上态度坚决的汉明帝去世，于是匈奴立即伙同西域小国开始向东汉进行反扑“焉耆、龟兹攻没都护陈睦，悉覆其众，匈奴、车师围戊己校尉”。之后，新继位的汉章帝，因“不欲疲敝中国以事夷狄”，于是准备“迎还戊己校尉，不复遣都护”，还准备“复罢屯田伊吾”。但是，就在东汉王朝对西域的经营将被中断时，两个英雄人物的出现，挽救了这次危局。其中一个，就是担任戊己校尉的耿恭，另一个则是经营西域30余年的班超。
出身于将门世家的耿恭，在永平十七年跟随窦固等人打败车师后，奉命屯兵金蒲城。永平十八年，匈奴利用东汉暂时中断经营西域的间隙，集结重兵开始在西域攻城略地。当年三月，北匈奴单于派左鹿蠡王率领两万骑兵，围攻耿恭驻守的金蒲城。被耿恭利用强弓硬弩多次击败，最后更是狂风暴雨发动突袭，迫使匈奴解围退兵。为了更好地抵御匈奴的进攻，耿恭率领主力进驻疏勒城。在这里，耿恭与匈奴鏖战数月之久，在弹尽粮绝之际，终于迎来了东汉援军。可以说，耿恭以一己之力，迟缓了匈奴蚕食西域的步伐。
在耿恭抗击匈奴的同时，班超也在西域各国之间进行各种斡旋。永平十六年“超到鄯善，鄯善王广奉超礼敬甚备，后忽更疏懈”。经过了解之后，班超探听到是因为匈奴使者到了，所以才对他们有所怠慢。于是，班超“会其吏士三十六人”，并对他们称“不入虎穴焉得虎子”之后，利用夜色掩护斩匈奴“使及从士”。此举，不仅让鄯善国彻底臣服，也让西域诸国再不敢与东汉离心离德。经过班超多年的苦心经营中，降鄯善，制于阗，袭疏勒，驱除了西域南道的北匈奴势力，使南道诸国先后归附。也成为东汉王朝在西域统治的巅峰时刻。
只不过，由于东汉王朝的日益腐朽，以及国内矛盾激化，西域逐渐脱离控制。到汉灵帝（168年至189年）末期，西域与中原的联繫断绝，东汉在西域的统治彻底崩溃。
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