出处：《中国实用妇科与产科杂志》2016年10月第32卷第10期
作者：陈叙 贾艳菊
单位：天津市中心妇产科医院
摘要：特发性血小板减少性紫癜（ITP）病因复杂，起病缓慢，因为临床表现与其他导致血小板减少的疾病类似，鉴别诊断困难，围产期处理较为棘手，如处理不当，可危及母胎生命。近年来，虽然对ITP的研究有了很大的进展，多个国家都制定了相应的指南及共识，但对于妊娠合并ITP的理想诊治策略仍存在一定争议。文章结合近年的文献着重介绍妊娠合并ITP的临床表现、对母胎的影响及其诊断、鉴别诊断和治疗进展。
关键词：特发性血小板减少性紫癜；妊娠；分娩
特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP）是一种以外周血血小板数目持续减少为特征的自身免疫性疾病,故又被成为免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）。在成人中好发于20～40岁育龄女性，ITP发生率0.1%～0.2%，妊娠后发生率约为1/1000～1/10000，占妊娠相关性血小板减少的5%，虽然与妊娠期血小板减少症（gestational thrombocytopenia，GT）相比ITP较为少见，但它仍是妊娠早期及妊娠中期的早期最常见的导致单纯血小板减少的原因［1］。
自1996年英国血液学会（British Committee for Standards in Haematology，BCSH）首次针对妊娠合并 ITP 及新生儿免疫性血小板减少制订诊治指南［2］以来，近20年，多个国家相继发布或联合制定了有关ITP指南及国际共识，不断更新修订，2003英国血液学会重新修订其有关成人、儿童及妊娠期ITP指南［3］，2010年由北美洲、欧洲和澳大利亚共同制定了ITP国际共识［4］，2011年美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）制订的关于ITP 的诊治指南［5］，2014 年日本血液学会、产科学会、儿科学会及麻醉学会再次制订了原发性 ITP诊疗共识［6］。本文结合以上指南共识及近年文献对妊娠合并ITP对母胎的影响及其诊治做一介绍。
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ITP的发病机制
传统认为ITP患者存在免疫功能紊乱，可以产生针对血小板及巨核细胞的自身抗体，其病理生理学变化是被抗血小板抗体IgG结合的血小板清除加速，这些抗体识别表达于血小板糖蛋白的特定抗原决定簇如糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，或较不常见的糖蛋白Ⅰb/Ⅸ 或者Ⅰa/Ⅱa［7］，这些与抗体结合的血小板再与巨噬细胞Fcγ受体结合后主要被脾脏清除［1］，一些抗血小板抗体也可直接激活补体。但几种其他机制也可导致ITP的发生，包括血小板生成减少；部分抗体对巨核细胞有交叉反应，导致巨核细胞生成血小板减少；T细胞亚群变化，尤其是调节性T细胞的减少［8］。妊娠时哪种发病机制更为重要目前仍属未知［9］。且妊娠期雌激素水平升高可增加脾脏对血小板的吞噬和破坏作用，巨噬细胞集落刺激因子水平升高,激活巨噬细胞活性，以上均可使血小板寿命缩短和功能改变从而进一步导致血小板减少。
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妊娠合并ITP的临床表现
ITP有急性型和慢性型之分，妊娠合并ITP多以慢性型ITP居多，妊娠合并ITP的表现与非孕期极为相似，患者可能在常规化验时发现无症状的血小板减少或者少见的比较严重的血小板减少伴有皮肤黏膜淤点、淤斑及出血［9］。一般在妊娠后的早中期发病，妊娠晚期病情多有加重。血小板减少可以是初发也可以是妊娠前曾患ITP妊娠后再发或加重［3］。
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ITP对母胎的影响
3.1 ITP对母体影响 妊娠前患有ITP妊娠期可能加重亦或无明显变化［9］。ITP 患者血小板计数＞（20～30）×109/L，发生自发出血的风险相对较低，如果治疗有效，妊娠期出血大多可控制，且妊娠期处于生理性高凝状态，因此 ITP 患者因出血导致无法继续妊娠的可能性较低。但如妊娠前血小板计数＜（20～30）×109/L、有出血症状且控制困难、对治疗无效或有严重合并症者（糖尿病、高血压、脂代谢异常、肾病、自身免疫系统疾病或既往存在血栓病史），考虑到多数患者妊娠期血小板计数将进一步降低，在自发出血无法控制的情况下，母儿将处于危险状况，故上述情况不建议妊娠［4-6］。
3.2 ITP对胎儿的影响 ITP孕妇血循环中存在抗血小板抗体IgG可通过胎盘进入胎儿血循环，由于母体血小板和胎儿血小板可存在抗原交叉，进入胎儿体内的母体血小板相关抗体可以黏附于胎儿血小板表面，导致胎儿血小板破坏及减少，理论上有可能使分娩中胎儿出血的风险增大［9］。目前指南及共识均认为母体血小板数目、抗血小板抗体、既往脾切除史均不是新生儿发生ITP 的预测因素［3-5］。如果前次分娩的新生儿发生ITP，对此次分娩的新生儿发生 ITP 有较强相关性及较高的预测价值［10-12］。
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妊娠合并ITP的诊断及鉴别诊断
妊娠合并血小板减少的原因较多，妊娠合并ITP的诊断是一种临床排他性诊断，只要血小板低于正常，无其他血细胞异常，能够排除其他原因引起的血小板减少，如GT,子痫前期（preeclampsia，PE）,溶血、肝酶升高和血小板减少（hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelets，HELLP）综合征、产后溶血性尿毒症（hemolytic uremic syndrome，HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP）等即可诊断。
其中最重要的是与GT的鉴别诊断，GT约占所有妊娠相关血小板减少的70％。此病患者妊娠前无血小板减少病史,多数在妊娠中晚期出现血小板减少，无其他合并症，血小板计数多在（70～100）×109/L之间，亦有<>109/L者，但无明显出血倾向，分娩后血小板多在短期（1～2 个月）恢复正常，所娩新生儿血小板正常。而妊娠合并ITP患者妊娠前常有血小板减少史，妊娠早期即发现血小板减少，多数患者血小板计数低于50×109/L，产后血小板仍持续减少，所分娩新生儿可有血小板减少［9,13］。其次为妊娠期高血压疾病引起的血小板减少，约占 20%。ITP 引起的血小板减少不足10%。
同时还需除外可导致血小板减少的感染性疾病，幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒感染［13］。
妊娠期首次发现血小板减少时，推荐行以下检查：（1）血常规分析及血涂片，了解血小板凝集情况，有无破碎红细胞，白细胞有无形态及数目异常。（2）肝、肾功能检查。（3）监测血压。（4）尿常规（蛋白、潜血）。鉴别诊断困难时，血小板计数＜50×109/L 者应按ITP 处理［6］。妊娠之前有免疫性血小板减少病史或血小板计数少于50×109/L，妊娠后复又出现血小板减少者，诊断ITP可能性大；如妊娠前无血小板减少病史，血小板减少出现于妊娠早期，且血小板进行性下降者，诊断ITP可能性大［9］。
目前多数研究发现，ITP 患者并非均存在抗血小板抗体升高，ASH指南认为血小板自身抗体检测有用但非必需。BCSH指南和2010年国际共识都不推荐常规行血小板自身抗体检测；如果不伴白细胞数量及形态异常、淋巴结肿大等症状，无其他血液系统疾病可疑时，则无须进行骨髓穿刺［3-5］。
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妊娠合并ITP的治疗
妊娠合并ITP的合理治疗需要多学科协作，包括产科、血液科、儿科和麻醉科。因为此类患者多在妊娠初期发病，妊娠末期加重，故需要常规检测血小板计数，建议28周前每个月检测1次，28周后每两周1次，36周后每周1次。基于血小板减少的严重程度和是否有活动性出血等决定何时开始治疗及如何治疗［9］。
5.1 治疗指征 妊娠期应维持的血小板数目尚无明确的标准。ASH指南建议在妊娠早、中期血小板计数（20～30）×109/L，妊娠期血小板低于10×109/L的，有活动性出血的需要治疗［5］。BCSH指南推荐如无临床症状，除非迫近分娩，血小板高于20×109/L时，无需治疗［3］。2010年国际共识认为在妊娠早、中期，如有症状，血小板低于（20～30）×109/L开始治疗［4］。2014年日本诊疗共识建议妊娠早期及中期，无出血症状时，维持血小板计数＞30×109/L，妊娠期血小板重度减少的患者并不一定出现明显出血倾向，母儿不良结局也并不单纯与血小板数目正相关。因此，治疗指征应更多考虑出血倾向及其严重程度［6］。
综上所述对于血小板＞30×109/L的无症状患者，除非妊娠早中期需进行有创操作或临近分娩，暂不需治疗，但这部分患者需要严密监测，及时发现病情变化。
5.2 治疗方案 基于疗效和安全性考虑，目前所有指南及共识均认为糖皮质激素（口服泼尼松）和静脉注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）（丙种球蛋白，丙球）是一线治疗［3-6］。
治疗方案应结合患者孕周及其他合并症综合考虑。如估计患者疗程比较短，比如妊娠末期开始治疗的，可用口服泼尼松每天1 mg/kg（按妊娠前体重计算），逐渐减量至最低有效剂量［3］，妊娠前首次诊断者出现明显血小板减少及有出血倾向,起始剂量为泼尼松 0.5～1 mg/（kg·d），血小板计数维持（20～30）×109/L以上且出血倾向改善后 2 周可逐渐减量；孕期有轻微出血倾向，激素维持妊娠前用量；有明显出血倾向，起始剂量为泼尼松10～20 mg/d，起效后逐渐减至维持量5～10 mg/d，预产期前 2个月时，如果血小板计数＜50×109/L，推荐口服泼尼松，起始剂量为 10 mg/d，根据血小板上升情况必要时可增加剂量［6］。
虽然泼尼松可以被胎盘的11-β-羟化酶所代谢，大剂量仍会给胎儿带来不利影响，增加早产、子痫前期、胎儿生长受限以及先天性出生缺陷的风险［14］，目前并没有充足的随机对照临床研究明确泼尼松剂量与母体并发症及胎儿远期影响的关系，故应避免长期大剂量使用糖皮质激素［6］，短疗程、低剂量对母婴来说是相对安全的［4］。并密切监测糖皮质激素的副反应如：高血压、高血糖、骨质疏松和精神异常等［3-4］。为降低糖皮质激素治疗带来的相关并发症，应以最低治疗剂量使血小板计数维持在相对安全的水平，而非以血小板计数恢复正常为目标［6］。
如果糖皮质激素疗程比较长，有副反应出现或不能耐受较大维持量（>7.5 mg/d），BCSH指南建议此时可用IVIG 0.4 g/（kg·d）治疗，共用5 d，之后为预防出血或维持分娩所需血小板计数可重复单次剂量［3］。2010年国际共识指出在激素治疗无效，副反应明显，需要快速提升血小板时也可以应用IVIG治疗［4］。ASH指南建议对于血小板低10×109/L的妊娠晚期患者，或血小板在（20～30）×109/L之间有出血的患者应用IVIG［5］。2014年日本诊疗共识提出对于有严重出血倾向患者，期待快速起效时，可考虑大剂量的丙球0.4 g/（kg·d）持续3～5 d［6］。
对于一线治疗失败的难治性患者，病情严重者BCSH指南建议应用大剂量甲基泼尼松龙±IVIG或免疫抑制剂硫唑嘌呤进行治疗［3］。而2010国际共识建议在分娩前数周可以用大剂量甲基泼尼松龙（1000 mg）联合IVIG或硫唑嘌呤进行治疗，硫唑嘌呤在妊娠合并SLE及肾移植的病例中被证实可在妊娠期应用［4］。2014日本诊疗共识中建议快速纠正出血倾向时，除可考虑如前所述应用大剂量的丙球外，可用甲基泼尼松龙1000 mg/d持续 3 d，同时可输注血小板［6］。一般情况下，对于ITP患者不主张预防性输注血小板，但是有严重的出血或迫近手术或分娩时可输注血小板以快速提升血小板到目标范围。ASH指南主张，在准备经阴道分娩而又有鼻衄或皮肤黏膜出血、或是在准备剖宫产时，血小板低于10×109/L者，可行血小板输注［5］。
脾切除术是难治性患者的另一选择，ASH指南建议血小板低于10×109/L的妊娠中期患者合并出血时，BCSH指南和2010国际共识建议糖皮质激素和丙球治疗后血小板计数仍＜10×109/L、且存在出血倾向的难治性患者,可考虑应用，妊娠早期脾切除流产风险较大，妊娠 29 周以后受增大子宫的影响，脾切除困难，故推荐必要时在妊娠中期行腹腔镜下脾切除［3-5］。而2014日本诊疗共识认为妊娠期脾切除诱发流产的风险较高，在妊娠期进行脾切除的病例非常少，文献仅限于个案报道，尚缺乏安全性及有效性的对照研究，其出血及流产的风险无法评估，故该诊疗共识并不推荐［6］。
考虑到药物毒性及可能的致畸作用，长春新碱、雄激素和大多数免疫抑制剂均不推荐使用。对于近年出现的一些新药如立妥昔单抗和血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin，TPO），出于安全性考虑也不推荐使用［3-6］。妊娠前使用 TPO 受体激动剂治疗者如果有妊娠要求应停止使用，改用糖皮质激素，待血小板稳定后再妊娠［6］。
5.3 治疗目标（血小板的安全范围） 妊娠早期及中期，无出血症状时，建议维持血小板计数＞30×109/L，需要严密监测，如妊娠早中期需进行有创操作，应通过治疗使血小板计数升高［3-6］。
由于缺乏随机对照研究的数据，关于分娩期血小板计数水平仍存在一定争议。ASH指南认为血小板为50×109/L对于经阴道分娩和剖宫产都是安全的［5］；而BCSH指南推荐剖宫产和硬膜外麻醉时血小板低限为80×109/L，经阴道分娩的血小板低限与ASH指南一致为50×109/L［3］；2010年国际共识对于硬膜外麻醉建议血小板数目在75×109/L以上，对于剖宫产要求在50×109/L以上［4］。故血小板为80×109/L对于经阴道分娩、剖宫产和硬膜外麻醉都是安全的［9,15］。
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妊娠合并ITP的分娩时机及方式
关于妊娠合并 ITP 患者的分娩时机，应结合血小板数目、药物治疗的有效性、是否伴有产科并发症、胎儿成熟度及宫内情况、以及医院血源供给及综合救治能力等多方面因素综合评估。妊娠合并 ITP 的患者，随着孕周增大，多数患者血小板计数进一步降低，尤其在妊娠晚期可能会显著下降，故在妊娠 37 周后结合宫颈成熟度可考虑计划分娩。如果患者对标准治疗无效，血小板进行性下降或存在出血倾向时，可遵循以下原则计划分娩：妊娠不足 34 周者，尽可能保守治疗，延长孕周；妊娠 34 周后，则考虑终止妊娠［6］。
ASH指南建议如胎儿血小板计数低于20×109/L，应进行剖宫产，既往妊娠期发生胎儿颅内出血、或分娩的新生儿有颅内出血病史者，应考虑剖宫产终止妊娠［5］。但脐血穿刺测定胎儿血小板数目可导致1%~2%的死胎率，与 ITP 患者分娩的新生儿病死率相似，弊大于利。胎儿头皮血采集测定血小板数目可能因血液凝固、羊水混入等因素，导致测定结果不准确。故不推荐经皮脐血穿刺及胎儿头皮血采集测定血小板数目［3-4,6］。且胎儿血小板水平与母体血小板数目及血小板抗体水平无明显相关性，无证据证实血小板减少患者剖宫产较阴道分娩更能避免新生儿颅内出血，已报道的新生儿出血性并发症多发生在生后 24～48 h（此时血小板数目最低），并未显示与分娩方式有明确相关性，且越来越多的证据表明剖宫产并不能给母婴带来更高的安全性，故妊娠合并ITP的分娩方式应由产科指征决定，同时应避免采取可能引起胎儿或新生儿出血的操作，如胎吸、产钳助产等［4-6］。
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新生儿的监护及治疗
新生儿血小板最低值一般出现在分娩后的2～5 d，建议常规监测新生儿血小板数目，血小板低于50×109/L者，行头颅影像学检查［（超声，CT或磁共振成像（MRI）］排除颅内出血可能，以便及时采取治疗措施。推荐丙球为新生儿 ITP 的一线治疗方案，糖皮质激素为二线治疗方案。丙球使用剂量为每次1 g/kg，根据使用后出血症状以及血小板计数的变化决定是否反复使用，糖皮质激素的剂量为泼尼松2 mg/（kg·d），2周后根据血小板计数的变化逐渐减量［3-6］。
综上所述，妊娠合并ITP对母儿均有潜在的危险，正确认识和处理妊娠合并ITP，加强孕期监护和管理，及时发现病情变化，明确诊断，正规有效的治疗，适时适式终止妊娠，并注意监测新生儿血小板数目，多学科协作，是改善母婴结局，降低围产期母婴死亡率的重要措施。尽管近年来对于ITP的诊治有很大的进展，但因妊娠合并 ITP 发病率较低，缺乏大样本随机对照临床研究的证据，不同诊疗指南及共识仍有许多诊治标准尚未一致，仍需多中心参与的较大样本前瞻性随机对照研究来完善其循证医学依据。
参考文献：略
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