吸入用布地奈德混悬液6

（5）吸人用布地奈德混悬液对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能轴的影响通过三项，为期12-周，双盲，安慰剂对照的临床试验研究进行了探索，研究对象为年龄在6个月到8岁之间，持续存在哮喘的293名儿童患者。对于大多数患者，在给以推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液治疗后，采用短期二十四肽促皮质素（ACTH）刺激试验评价的应激反应中皮质醇生成增加的能力并未发生变化。在年龄6个月至2岁的患儿亚组（n=21）中，患者分别接受每日总给药剂量相当于0.25mg（n=5）、0.5mg（n=5）、1mg（n=8）或者安慰剂（n=3）的吸人用布地奈德混悬液给药治疗后，在12周的ACTH-刺激酌皮质醇水平相对于基线时的平均变化有所下降，而安慰剂组在12周时峰皮质醇水平有所增加。这些变化与安慰剂相比平均差异没有统计学显著性。另一项试验在141名年龄6-12个月，患有轻度至中度哮喘或复发/持续性哮鸣的儿童患者中进行了研究。所有患者随机分配接受每日一次的0.5mg或1mg的吸入用布地奈德混悬液，或者安慰剂治疗。在0.5mg、1mg的吸人用布地奈德混悬液，及安慰剂治疗组中分别有总计28、17和31名患者在研究的基线期和试验结束后进行了ACTH刺激后的血清皮质醇水平的评价。吸人用布地奈德混悬液治疗的患者与安慰剂治疗组相比，12周时ACTH刺激产生的皮质醇扣除基础血浆皮质醇水平后，与基线期相比的平均水平改变没有显示出肾上腺抑制。然而，这一试验中的7名患者（其中4人接受普米克令舒0.5mg，2人接受普米克令舒1mg，另外1人接受安慰剂治疗）在第12周时显示出了正常基线刺激皮质醇水平（500nmol/L）朝着低于正常水平（＜500nmol/L）的偏移。在接受吸入用布地奈德混悬液治疗的这些患者中的4人，皮质醇水平接近了500nmol/L的截断值。

（6）吸人用布地奈德混悬液0.5mg，每日两次给药，以及吸人用布地奈德混悬液1mg和2mg，每日两次给药（分别为临床推荐每日最高总剂量的2倍和4倍）对24小时尿皮质醇排泄的影响，在18名6-15岁的持续哮喘的儿童患者中．采用交叉试验设计（每个剂量水平治疗4周）进行了研究。以2倍和4倍于临床推荐每日剂置给药可以使尿液中皮质醇排泄量呈现剂量依赖性的减少。与研究的导入期相比，这两种更高剂量的吸人用布地奈德混悬液（1mg和2mg，每日两次）能够统计显著性的减少（43～52%）尿液中皮质醇的排泄。吸入用布地奈德混悬液的最高推荐剂量，即每日总剂量1mg，并未被证实能够相此于导入期水平统计显著性降低尿液中皮质醇酌排泄。

贮藏方法

8～30℃温度下保存，不可冷藏。

有效期

24个月

执行标准

进口药品注册标准JX20090060。

药代动力学：

1、吸收：

（1）在4～6岁的哮喘儿童中，经雾化抛射给予吸入用布地奈德混悬液的全身绝对生物利用度（如肺+口腔）约为标示剂量的6%。

（2）对于儿童，1mg药物雾化给药约20分钟后，可以达到2.6nmol/L的血浆峰浓度。以AUC和Cmax评估，儿童和成人在吸收相同剂量的吸入用布地奈德混悬液后，全身暴露量相同。

2、分布：在4～6岁的哮喘儿童中，布地奈德稳态血浆分布容积为3L/kg，与健康成年人相同。布地奈德血浆蛋白的结合率为85%-90%，达到或超过推荐给药剂量时，药物的血浆蛋白结合度在血药浓度1-100nmol/L范围内恒定。布地奈德几乎不与皮质类固醇结合球蛋白结合。布地奈德迅速与红细胞结合并达平衡，此过程与药物浓度无关，全血/血浆浓度比约为0.8。

3、代谢：采用人类肝脏匀浆进行的体外研究显示，布地奈德在体内被迅速充分代谢。经细胞色素P450（CYP）同功酶3A4（CYP3A4）催化进行生物转化的两种主要代谢产物为16a-羟基泼尼松龙和6b-羟基布地奈德。这两种代谢产物的糖皮质激素活性均不及母体化合物的1%。体内和体外代谢形式没有发现区别。在人类肺脏和血清制品中所观察到的代谢性灭活作用可以忽略不计。

4、排泄和消除：布地奈德主要经肝脏清除，代谢产物经尿液和粪便排泄。对于成年人，静脉给药后约有60%的放射标记剂量经尿液排出。在尿液中没有检测出原型药物。在4～6岁的哮喘儿童中，布地奈德雾化给药后的终末半衰期为2.3小时，全身清除率为0.5L/min，经体重差异校正后，较健康成年人约增加了50%。

5、特殊人群：

（1）药代动力学不因种族、性别或年龄而不同。

（2）肝功能不全：肝功能不全可能会影响到皮质类固醇的消除。口服给药后全身生物利用度加倍证明布地奈德的药代动力学受到肝功能损伤的影响。然而，布地奈德静脉给药的药动学，在肝硬化患者中与健康成年受试者中相近。

（3）哺乳期妇女：8名患有哮喘的哺乳期妇女，每日200μg或400μg，一日两次，连续3个月吸入布地奈德混悬液，对其产后的1～6个月进行研究。布地奈德在这些妇女中的系统暴露量与其他研究中的非哺乳期哮喘妇女类似。

对给药后8小时的母乳分析，400和800μg布地奈德给药后乳汁中出现的最大药物浓度分别为0.39和0.78nmol/L，在给药后的45分钟内。预计婴儿通过这一研究中所采用的两种给药方案从母乳中口服吸收布地奈德的每日剂量分别约为0.007和0.014μg/kg/天，约占母亲吸入药物剂量的0.3%-1%。从5名婴儿哺乳后90分钟（并且约为母亲给药治疗后的140分钟）时获得的血浆样本检测的布地奈德血药浓度水平低于定量限（4名婴儿<0.02nmol/L，而1名婴儿<0.04nmol/L）（参见【注意事项】，【孕期及哺乳期妇女用药】）。