精准医疗与妇科肿瘤

继“人类基因组计划”（human genomeproject，HGP）之后，今年初，美国总统奥巴马宣布将从2016 年财政预算中划拨2.15 亿美元经费用于“精准医疗计划”（Precision Medicine Initiative），美国国立卫生研究院（www.nih.gov/presisionmedicnin）制定了详细的工作框架，这个框架旨在汇总数据、综合分析和发掘人类疾病的基本原理，并试图发现一系列个性化的疾病诊断和治疗的潜力分子，将基因组数据与临床数据有机的结合起来，使医生和患者迅速地了解和利用这些数据。随后，“精准医疗”这一新概念受到国内、外医学界的广泛关注和热议，我国政府有关部门也组织专家来讨论适合我国国情的中国版“精准医疗计划”。一时间沸沸扬扬，各种媒体争相报道相关访谈和新闻，各种关于精准医疗的主题研讨和学术会议也层出不穷。怎样理解“精准医疗”？现阶段和长远阶段我们能做些什么？作为发展中国家怎样看待“精准医疗”？特别是作为妇科肿瘤医生，“精准医疗”对妇科肿瘤的诊治将产生什么影响？在精准医疗的实践中有那些发展机遇和方向，是我们应该深入思考的问题。

一、“精准医疗”的概念

对于英文“Precision Medicine”有不同的翻译和解释，其中主要有“精准医学”和“精准医疗”。笔者认为，前者范围更广，应该包括更多的内容，例如精准预防、精准诊断，以及精准手术等；而后者则主要指在获得人群大数据的基础上，建立更为快速、准确、有效的基因检测方法，采用更为精确的针对病因的个体化治疗方案或药物，从而达到治疗的目的，同时减少或避免副作用。“精准医疗”偏重与疾病相关的临床诊断和治疗。对于临床医生“精准医疗”可能更为确切。

有人提出“精准医疗”是21 世纪“4P 医疗模式”的升级版，同时整合了“TIDEST模式”。“ 4P医疗模式”包括：预测（Prediction）、预防（Prevention）、个性化（Personalization）、参与（Participation）；“TIDEST 模式”包括：找靶点（Targeted）、整合（Integrated）、以数据为基础（Data-based）、循证为基础（Evidencebased）、系统医学（Systems Medicine）和转化医学（Translational Medicine）。

因此，精准医疗就是在生物分子的基础上因人因病而异的，更加精确的个体化医疗。通常使用分子诊断、影像结合相应软件，在合理选择患者的遗传、分子或细胞学信息的基础上根据个体特征的差异，制定有针对性、个性化的预防和治疗方案。

二、“精准医疗”将对妇科肿瘤的临床诊治产生的影响

要说明这个问题，最经典的当属BRCA 基因及聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶poly（ADP-ribose）polymerase（PARP）抑制剂的临床应用。20 世纪90 年代中期，研究者首次在多个乳腺癌和卵巢癌家族中发现BRCA1 和BRCA2 基因突变具有遗传易感性。随着研究的深入，越来越多的证据表明，在乳腺癌和卵巢癌中有相当数量的BRCA1 和BRCA2 基因突变。好莱坞影星安吉丽娜. 朱莉相继进行预防性乳腺切除和预防性输卵管卵巢切除后，公众对于BRCA1 和BRCA2 突变格外关注。最近的基于一项德裔犹太以色列人群的研究项目，从普通人群中发现确定BRCA1 和BRCA2 突变携带者，他们认为无论是否有乳腺癌或卵巢癌家族史，都具有很高的风险，预防性输卵管卵巢切除术显著地降低了卵巢癌的发病率和死亡率。队列研究显示，60 岁之前，BRCA1 突变携带者患乳腺癌和卵巢癌的风险为60%（±7%），BRCA2 突变携带者患乳腺癌和卵巢癌的风险为33%（±9%）；80岁之前，BRCA1 突变携带者患乳腺癌和卵巢癌的风险为83%（±7%），BRCA2 突变携带者患乳腺癌和卵巢癌的风险为76%（±13%）。同时估计有56% 的携带者没有鉴定出他们有家族史。他们的结果与许多研究者是一致的，尽管这些家庭中的女性是BRCA1 或BRCA2 基因突变的高风险携带者，在51% 的BRCA1 或BRCA2 基因突变家庭中，很少或者没有发现具有乳腺癌或卵巢癌的家族史^[1]。

当BRCA 基因发生突变时，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（poly（ADP-ribose）polymerase，PARP）主要参与DNA 修复和转录调控，在调节细胞存活和死亡过程中起关键作用，也是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子。抑制其活性能够增强放疗和DNA 损伤类化疗药物的效果。新近的研究提示，阿斯利康（AstraZeneca）公司开发的PARP 抑制剂olaparib可能对BRCA 突变的卵巢癌有效。目前已有多个PARP 抑制剂进入临床试验。 PARP 抑制剂除了可以作为放化疗的增敏剂外，单独使用也能选择性杀伤DNA 修复缺陷的肿瘤细胞，如BRCA1 和BRCA2 缺陷的卵巢癌细胞。因此，PARP 抑制剂在卵巢癌的精准治疗中具有一定的前景^[2-3]。目前，应用PARP 抑制olaparib对初治后达到临床缓解的患者进行巩固治疗的solo1 和对复发性卵巢癌治疗的solo2 两个国际三期临床试验正在进行中，国外研究单位已经完成了全部病例入组，国内参加单位的入组患者仍在筛选中。

从血清学诊断来讲，人附睾分泌蛋白4（human epididymis proten 4，HE4）是近年来新发现的卵巢癌标志物。大量研究发现HE4 在上皮性卵巢癌的诊断、鉴别诊断、疗效监测、复发预警和预后评估等方面均具有较高的应用价值。尤其联合CA125 可以提高卵巢癌诊断的敏感性和特异性，被认为是继CA125 之后“近30 年来第一个有效的卵巢癌新的标志物”^[4]。本中心从基础和临床两个方面研究HE4 取得了一定的进展。

从以上例子可以看出，以特定的妇科肿瘤相关基因和标记物为靶标的精准治疗将极大的影响妇科肿瘤未来的诊断和治疗，随着研究的不断进展，这种影响必将更加深刻、更加深远。

三、“精准医疗”在妇科肿瘤的应用前景

应用分子生物学研究与宫颈癌、卵巢癌、内膜癌等有关的肿瘤标志物和基因靶点。不仅增加了疾病预防的可能性，而且对疾病的诊断、个体化治疗的指导、预后判断、预测耐药和复发等都具有重要的意义。这些技术和方法将进一步在临床中得到验证，这也是“精准治疗”的短期目标。得益于DNA 测序和癌症基因组图谱项目的突破，使得人们对引发癌症的分子变化的理解更加深入，“大数据”时代对致癌基因组信息新的理解已影响到了靶向药物和抗体设计过程中。对于妇科肿瘤同样面临基于肿瘤的分子标志物临床诊断和分子靶向治疗组合的临床试验研究；寻找耐药靶点制定妇科肿瘤耐药的解决方案；开发新的血清学基因检测方法来评估疗效和预测复发等。

从长远来看，“精准医疗”的实践规模将继续扩大，研究将不断深入，工作涉及妇科肿瘤的方方面面。通过科学家和妇科肿瘤学家开发创新性的技术及临床应用，利用生物信息学发现妇科肿瘤预防、诊断、治疗中的关键因素和分子；遵循国际临床试验原则，在国内甚至国际间开展各种层面的临床研究；推动妇女健康意识和对妇科肿瘤认识度的提升；提高对妇科肿瘤风险的评估水平，根据个体化的原则预测最佳的治疗方案；揭示耐药和复发机制、开发预测耐药和复发方法和寻找敏感性药物或者药物组合；建立规范化生物样本库、基因信息库、电子化临床病例和医疗数据（化验结果、病理、B 超、MRI 扫描等），并通过移动医疗设备进行追踪，建立妇科肿瘤大数据信息等。

Bluestone 等^[5]认为“精准医疗”将深刻的改变生物医学和临床医学研究。“精准医疗”在免疫治疗中同样具有广阔的前景，并能推动子代医疗保健。但从目标来讲“精准医疗”更广，通过加入基因、表型、环境和社会等数据，有望揭示疾病中有关生物通路中的关键因素。尤其是免疫治疗方面，转化医学的成果疗效突出。

细胞毒T 淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）在调节T 细胞激活中起着至关重要的作用，是重要的免疫检查点，在肿瘤免疫抑制的微环境中，阻断CTLA-4 有直接激活CD4 和CD8 效应T 细胞促进肿瘤清除的潜能^[6]。美国FDA 于2011 年批准抗CTLA-4 单抗伊匹单（Ipilimumab）上市治疗黑色素瘤^[7]。伊匹单抗治疗铂类敏感卵巢癌患者的二期临床试验正在进行中（NCT01611558）。在多种临床前肿瘤模型中，抗CTLA-4 抗体已体现出抗肿瘤效果。抗CTLA-4 治疗效果将成为卵巢癌免疫治疗的方向之一。

程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）及其配体（PD-L1）是目前研究最热和最有前景的免疫检查点通路分子，可以靶向阻断并逆转肿瘤介导的免疫抑制。一项一期抗PD1 单抗nivolumab（BSM）治疗铂类耐药卵巢癌患者中，15 例接受nivolumab治疗的卵巢癌患者有20% 部分缓解，26% 疾病无进展^[8]。2014 年美国FDA 加速批准了靶向PD-1/PD-L1 轴的抗体派姆单抗（Pembrolizumab）。派姆单抗也是一种抗PD-1单抗，该单抗用于治疗难治性晚期黑素瘤患者，获得26% 的完全缓解^[9]。目前抗PD-1 和PD-L1 单抗已在超过100 项临床试验进行中，在卵巢癌中的作用有待进一步评估。

四、“精准医疗”在妇科肿瘤的机遇与挑战

精准医疗”离不开大数据，医学生物学结合信息技术的迅猛发展和妇科肿瘤研究者对疾病的态度，使得我们已经具备了妇科肿瘤疾病相关信息的储存，联合基础医学可检测和分析基因、相关RNA、蛋白等数据的能力。已有“精准医疗”的成功案例（http：//www.hopehealthreseda.com/patientcases/），如有报道：一位来自美国内华达州的57 岁白人女性，前两年一次体检中不幸被诊断为Ⅳ期卵巢癌。她在常规术后化疗后疾病进展，调整两次化疗方案后未控，在姑息治疗时就诊于Nader Javadi（内德·贾瓦迪）诊所，通过检测肿瘤特异性基因后，DrJavadi为她制定了个体化的治疗方案，肿瘤消退90% 以上，患者至今仍在治疗中，近1年几乎可以正常生活，并达到疾病无进展生存。Dr. Javadi通过使用“未来基因测序”（'The Next Generation Gene Sequencing'）技术分析肿瘤标本中逾100 种癌症相关基因，并根据不同肿瘤中的基因突变信息，结合患者自身癌细胞独特的基因特征进行确诊并订制诊疗方案，高效而精准，已经初步最大程度地降低了多种肿瘤患者的死亡率。

制定出妇科肿瘤的“精准医疗”计划是一项极为复杂的工程，在机遇面前我们也面临着巨大的挑战。妇科的三大肿瘤宫颈癌、内膜癌和卵巢癌各有不同的病因、发病机制和特点，针对不同的患者具体情况又不相同，面临复杂的生命，海量的数据，要想获得有用的信息谈何容易。应当从国家的层面组织专业团队进行研究，除了基础科学的支持外，还要有强大的经济支持，长久的计划实施，才有可能获得成功。

我国仍属于发展中国家，近年来政府主导的大规模开展两癌筛查项目，已经初见成效，经验值得借鉴。在发展精准医疗的同时，我们也不能忘了“大医治未病”的祖训。如何兼顾预防和治疗，需要决策者和研究参与者的智慧，需要结合我国现状，将有限的资源实现利益最大化，有计划、有秩序地研究和推动。

总之，“精准医疗”将对妇科肿瘤的预防、诊断和治疗具有革命性的改变，通过医学生物学新技术和大数据有可能建立起一套新型的妇科肿瘤诊疗体系，这个体系能够预防和早期筛查妇科肿瘤、确保妇女生殖健康。“精准医疗”为多年来困惑人们的妇科肿瘤的攻克提出了努力的方向，我们应该跟上时代和科学的步伐，抓住历史赋予的机遇。同时，我们也应该在结合我国国情和现状的情况下，对于“精准医疗”这个概念有清醒的认识，不要盲目追捧。我们都要脚踏实地不断进取，在肿瘤的个体化治疗方面整合各种高精尖技术，努力解决我们面临的最紧迫的临床问题。

参考文献[略]

doi：10. 13390/j. issn. 1672-1861. 2015.05.001

基金项目：首都医学发展基金（2139000007）

作者单位：100044 北京大学人民医院妇科肿瘤中心