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B细胞非霍奇金淋巴瘤
非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）是一组异质性极强的独立疾病的总称，NHL高发于包括淋巴结、脾脏、胸腺等淋巴器官，也可发生于淋巴结外的淋巴组织和器官的淋巴造血系统。
临床上最常见的NHL为B细胞性NHL，约占全部NHL的70%～80%。NHL在病理学分型、临床表现以及治疗中的个体化差异等表现均较复杂，是临床上治疗难度极高的恶性肿瘤之一。
02
CD20简介
CD20（Cluster of Differentiation 20）是一种分子量在33 -37 kDa 的非糖基化磷蛋白，属于白细胞分化抗原家族，通常表达于成熟的未分化B细胞表面[1]。白细胞分化抗原最明显的特征当不同谱系的白细胞正常分化成熟的不同阶段及活化过程中出现或消失。目前对于CD20确切的生物学功能尚未明确，但根据过往研究推测CD20可通过改变Ca2+的跨膜转运影响B细胞的增殖和活化[2]。
CD20的结构主要分为三部分，包括2个氨基酸数量与序列不同的胞外环状结构、4个非连续跨膜结构域及首尾2段位于胞内的结构域，其中胞内结构域形成N和C端（图1）。CD20在95%以上的B细胞恶性肿瘤中都有表达，而在造血干细胞、浆细胞和其他正常组织中不表达，因此CD20是一个具有肿瘤特异性的靶点[3]。
此外，抗体Fab端结合CD20后，其尾部的Fc端可与自然杀伤细胞（Natural killer，NK）或巨噬细胞（Macrophages）表面受体结合，介导补体依赖性细胞毒性反应(CDC) 和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC) ，抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡[4]。
图1 CD20四重跨膜结构示意图
03
抗CD20抗体
利妥昔单抗（Rituximab）是第一代由罗氏研发的以CD20为靶点的重组人-鼠嵌合抗体，于1997年获FDA批准上市，同时也是全球首个获批用于治疗NHL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）等B细胞恶性肿瘤的药物，极大地改善了B细胞恶性淋巴瘤患者的治疗结果。然而，由于人-鼠嵌合抗体在人源化上天然的劣势，即便刚开始治疗B细胞恶性淋巴瘤取得了不错的成绩，仍无法解决耐药或复发带来的后续疗效减弱的问题，因此研发新型抗CD20抗体迫在眉睫。
2009年，第二代抗CD20抗体奥法妥木单抗（Ofatumumab）问世，最早由Genmab公司研发（后诺华公司取得经营权）。作为完全人源化的抗体，其与CD20靶点的亲和力比利妥昔更强，可增强诱导CDC与ADCC反应。随后在2013年，罗氏推出了第三代抗CD20单抗-阿妥珠单抗（Obinutuzumab），阿妥珠单抗是经过糖基化修饰的完全人源性抗体，其与利妥昔单抗在抗体结构上有差异，可结合CD20上不同的抗原表位[5]。
研究表明，体外使用Obinutuzumab对人类癌细胞系诱导比利妥昔单抗有更大的ADCC活性。与利妥昔单抗相比，Obinutuzumab也表现出增加诱导直接细胞死亡的能力。Obinutuzumab通过纯化蛋白与FcγRIII结合比利妥昔单抗具有更高亲和力。
而在国内方面，由复宏汉霖自主研发的国产生物类似药-汉利康（利妥昔单抗注射液）的获批，百奥泰、三生制药等公司的利妥昔单抗生物类似药制剂也均已进入II/III期临床阶段，开启了中国生物类似药的新时代。
表1 抗CD20抗体国内外（上市+在研）产品汇总
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产品介绍
产品名称白细胞分化抗原20检测试剂盒（免疫组织化学法）
产品编号IPM028
注册证号国械注准 20153401804
参考文献
[1] Vital EM, Dass S, Emery P, et al. B-celldepletion. In: Hochberg MC,Silman AJ, Smolen JSeditors. Rheumatology. 6th ed.Philadelphia:ScienceDirect; 2015. p. 472–478.
[2] Middleton O, Wheadon H, Michie AM.Classical complement pathway. In: Ratcliffe MJH, editor. Encyclopedia ofimmunobiology.Oxford: Academic Press; 2016. p. 318–324.
[3] Horna P, Nowakowski G, Endell J, et al.Comparative assessment of surface CD19 and CD20 expression on B-cell lymphomasfrom clinical biopsies: implications for targeted therapies. Blood. 2019;134(Supplement_1):5345.
[4] 邢爱敏. 人源化抗 CD20 单克隆抗体 Obinutuzumab[J]. 药学进展, 2012, 36(5): 233-234.
[5] Anti-CD20 treatment for B-cell malignancies:current status and future directions.
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