原则上，肺癌小活检标本的诊断应遵循国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸协会（ERS）及2021年第5版WHO肺肿瘤分类中所推荐使用的诊断术语和专业名词。对于小活检标本，应力求明确其原发或转移性、组织病理分型和免疫表型，必要时可采用辅助诊断手段，如免疫组织化学、特殊染色及分子检测等。临床实践中应尽量避免组织蜡块的反复修切，在保证病理诊断准确性的前提下尽量减少免疫组织化学检测的数量。
1.小活检标本中腺癌的诊断：
肺癌小活检标本中，组织学形态有明确腺上皮分化，呈现贴壁、腺泡、乳头、微乳头等亚型者，推荐诊断为腺癌。此外，浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌等独立的特殊亚型，在形态学及免疫表型符合的条件下，亦可直接诊断。在小活检诊断中，组织学亚型可酌情列出，尤其是与不良预后相关的高级别组织学亚型，如微乳头亚型、实体亚型及复杂腺体等，但无需注明其占比。由于活检标本为多块组织或穿刺组织条可能会破碎，因此对于沿气腔播散指标不做诊断要求。
2.小活检标本中鳞状细胞癌的诊断：
肺癌小活检标本中，组织学形态具有鳞状细胞分化特征，如角化、细胞间桥、角化珠等特征，推荐诊断为鳞状细胞癌。此外，对于缺乏上述特征的病例，如非角化型鳞状细胞癌、基底样鳞状细胞癌等，应加做鳞状细胞特异性免疫组织化学标志物［p40、细胞角蛋白（CK）5/6等］进一步明确，并与低分化肺腺癌、神经内分泌癌、转移性癌等病变鉴别。
3.非小细胞癌，倾向腺癌：
对于呈实体形态的低分化癌，若表达甲状腺转录因子1（TTF1）和/或黏液染色阳性，p40阴性，推荐诊断为“非小细胞癌，倾向腺癌”（图1-3）。若TTF1、p40均为阴性，但黏液染色阳性者，亦可诊断为“非小细胞癌，倾向腺癌”。实性生长方式的低分化癌，若缺乏腺样或鳞状分化特征，形态学上难以进一步区分，诊断性免疫组织化学标记或黏液染色是必要的，但应注意尽可能选择精简免疫组织化学指标，以预留足够的组织用于治疗相关的分子检测。
表1 肺癌小活检标本推荐诊断术语
4.非小细胞癌，倾向鳞状细胞癌：
对于呈实体形态的低分化癌，若p40阳性，TTF1阴性，推荐诊断为“非小细胞癌，倾向鳞状细胞癌”。p40在鳞状细胞癌表达的特异性较p63更佳，后者可在20%~30%腺癌中表达。此外，约20%低分化腺癌不表达TTF1，若此时p63阳性，则可能被误诊为鳞状细胞癌。因此，若活检标本中低分化癌细胞同时表达p63与TTF1，诊断应倾向腺癌，而非鳞状细胞癌。小活检标本中，免疫组织化学应尽可能选择p40而非p63染色，p40弥漫强阳性表达则更支持鳞状细胞癌的诊断。
5.非小细胞癌，非特殊型：
“非小细胞癌，非特殊型”这一诊断应尽可能少使用，适用于形态学、免疫表型、黏液染色等手段均无法明确归类为腺癌、鳞状细胞癌及神经内分泌肿瘤等，推荐诊断为“非小细胞癌，非特殊型”，病理报告中应备注虽符合肺部原发，但缺乏特异性。如有因缺乏蜡块或白片无法进一步检测的病例，也可酌情诊断为“非小细胞癌，非特殊型”，但应在病理报告中注明因缺乏可供诊断组织所致。
6.非小细胞癌，伴有腺癌和鳞状分化：
“腺鳞癌”这一术语不可在小活检标本中诊断，因其需在手术切除标本中评估2种成分的具体比例分别大于10%方可诊断。小活检标本中有时可见腺癌和鳞状细胞癌2种成分并存，或肿瘤分化较差，免疫表型提示不同癌细胞区域分别具有腺癌和鳞状细胞癌分化。推荐诊断为“非小细胞癌，伴有腺癌和鳞状分化”，提示存在腺鳞癌的可能，但无法在小活检中直接诊断。
7.非小细胞癌，伴有梭形和/或巨细胞特征：
“多形性癌”不可在小活检标本中诊断，因其需在手术切除标本中梭形细胞和/或巨细胞成分大于10%方可诊断。如小活检标本中镜下见梭形和/或巨细胞形态，推荐诊断为“非小细胞癌，伴有梭形和/或巨细胞特征”，并提示多形性癌的可能。肺母细胞瘤和癌肉瘤在小活检标本中较难诊断，但如出现较典型形态学（如腺癌及间叶成分并存）及免疫表型特征，也可在报告中提示该诊断。
8.腺癌，伴有贴壁生长方式：
若小活检标本镜下为非浸润性非黏液性贴壁生长，瘤细胞单层排列、无异型或异型性很小，则应描述为单纯贴壁成分，鉴别诊断包括原位腺癌、微浸润性腺癌、伴贴壁成分的浸润性腺癌。但上述诊断均无法在小活检中直接诊断，需在手术切除标本中方可明确；如确有必要，可结合CT等影像学表现，明确病灶大小、磨玻璃密度和实性成分占比等参数，辅助诊断。此时病理报告推荐诊断为“腺癌，伴有贴壁生长方式，并备注需待手术完整切除病灶后进一步明确诊断”。若镜下见贴壁结构但瘤细胞有明显异型，则应描述为伴贴壁生长方式，贴壁亚型为主的浸润性腺癌不能除外。若贴壁成分为高柱状的黏液型细胞，但缺少乳头簇或跳跃式生长，则可诊断为贴壁生长型的黏液型腺癌，浸润性黏液腺癌不能除外；如果存在乳头簇或跳跃式生长，则可诊断浸润性黏液腺癌。
9.肺癌小活检标本中神经内分泌肿瘤的诊断：
（1）类癌，非特殊型：“类癌，非特殊型”这一术语，一般用于典型类癌和不典型类癌难以界定的情况，在小活检标本中，由于取材的局限性等因素限制，难以准确区分两者，因此可使用“类癌，非特殊型”这一诊断。类癌活检病理报告中需注明有无坏死、核分裂象数、Ki-67阳性指数等重要病理参数，以期给予临床危险分层和治疗方案的指导。需注意的是，神经内分泌肿瘤具有一定的异质性，存在活检标本与手术标本分级不一致的情况，因此在报告中还应加以说明不除外进一步病变可能。
（2）小细胞癌：小细胞癌因其特征性的形态和免疫表型特征，可在小活检或细胞学标本直接诊断。但需注意一些活检标本因钳夹机械性损伤等人为原因，可导致与类癌或大细胞神经内分泌癌鉴别困难，Ki-67染色有助于与类癌鉴别。此外，近年来小细胞癌分子分型的研究表明，对神经内分泌标志物低表达的小细胞癌，可使用INSM1、POU2F3等标志物辅助诊断。
（3）非小细胞癌，倾向大细胞神经内分泌癌：大细胞神经内分泌癌在小活检标本中诊断难度较大，首先肿瘤形态学具有非小细胞癌特点即胞质丰富，同时具有神经内分泌分化的结构特征，包括器官样结构、菊形团、巢周栅栏状排列等，且免疫组织化学提示有神经内分泌分化表型，推荐诊断为“非小细胞癌，倾向大细胞神经内分泌癌”。当活检标本缺乏神经内分泌形态特征时，不推荐常规应用神经内分泌标志物，即使神经内分泌标志物有阳性表达，亦不推荐使用“非小细胞癌，伴神经内分泌分化”的诊断术语，避免引起临床医师的困惑。
（4）高级别神经内分泌癌，非特殊型：由于活检组织挤压伤或广泛坏死，HE形态下无法评估肿瘤细胞学特征，难以鉴别大细胞神经内分泌癌或小细胞癌，推荐诊断“高级别神经内分泌癌，非特殊型”，但是需要强调的是，应该尽量少用该诊断术语。
引用本文：中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肺癌病理学组, 肺癌小活检标本病理诊断规范共识专家组. 肺癌小活检标本病理诊断规范专家共识[J]. 中华病理学杂志, 2023, 52(4): 333-340.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20221027-00889.
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