为什么癌症基因检测不是“万能”的?答案就在这里

2016-09-08

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1995年,科学家成功克隆乳腺癌易感基因BRCA1和卵巢癌易感基因BRCA2,并将癌症基因检测手段首次应用于临床,预示着遗传学将在治疗决策上发挥重要的作用。携带任一BRCA1或BRCA2突变的女性(同时有乳腺癌或卵巢癌家族史)患乳腺癌或卵巢癌的风险远高于一般人群。而现在,这些女性中有人选择提前切除自己的乳腺和卵巢,避免恶性肿瘤发生。


在过去的几十年里,科学家们逐渐意识到,大部分肿瘤是由基因的异常引起的。遗传学分析已成为很多恶性肿瘤(如乳腺癌、肺癌、结肠癌等)的常规诊断流程,因为这些信息可能为治疗提供指导。科学家们也开发了不少针对一些常见突变的药物。

但仍有很多癌症相关突变,目前并没有针对性的药物治疗。事实上,这些突变在癌症发生过程中起到的具体作用尚不清楚。虽然不同类型的癌症DNA检测揭示了大量可能相关的基因突变,但真正能为医生的治疗决策提供指导的信息却是少之又少。目前,美国FDA只批准了29项针对特定突变的基因检测,这些检测的结果可以对治疗决策产生直接的影响。

几个大型研究机构正致力于发现更多可以作为药物靶点的基因突变。奥巴马总统也于今年宣布启动“国家癌症登月计划”(NationalCancerMoonshot),投入10亿美元用于推动这类靶向药物的研究。但要实现这一宏大的目标,仍有很长的一段路要走。“我们正处在一个转型期。”国家癌症研究所(NationalCancerInstitute,NCI)癌症流行病学和遗传学部门主管StephenChanock评价道。

驱动突变vs乘客突变

能引发癌症的基因变异可分为两大类。一种是生殖系突变,是病人从父母那里遗传而来的。另一种是体细胞突变,是由于衰老、吸烟和其他环境因素的作用,病人自发产生的基因变异。遗传性DNA变异通常会引起侵袭性极强的肿瘤,包括一些儿童期癌症,不过这些生殖系突变相对来说比较少见。大部分癌症起源于体细胞突变。

大部分体细胞突变是无害的,很多突变甚至可以被机体自身的质量控制体系修复。但某些体细胞突变却是害群之马,使细胞开始不受控制地分裂。有害的突变通常会产生变异的蛋白,这些蛋白或是可以促进DNA的大量复制,或是失去了原本可以阻止细胞分裂的功能。

研究者们把那些对肿瘤的生长和生存有重要作用的基因突变称作“驱动突变”(driver mutation),而那些看起来并不重要的基因突变称为“乘客突变”(passenger mutation),这些突变好像只是搭了一段顺风车。每种类型的癌症分别需要多少个驱动突变尚不清楚。一项研究显示,驱动突变的数量少则2个,多则8个,而另一些研究则发现,癌症的发生通常需要多达20个驱动突变。

 初期成果

尽管要识别特定肿瘤中哪些基因突变起到重要的作用十分困难,上个世纪90年代研究者们在靶向治疗方面还是取得了一些突破性的进展。早期的进展包括甲磺酸伊马替尼(商品名是格列卫),针对慢性粒细胞性白血病的一个常见驱动突变,和曲妥单抗(商品名是赫赛汀),可治疗HER2突变的乳腺癌患者。其他靶向治疗的药物也随之应运而生。

过去的3年里,肺癌患者常规筛查ALK基因的突变。其中7%的病人由于遗传变异,ALK基因和另一个基因发生融合,产生变异的蛋白,从而驱动肿瘤的发生。靶向阻断这一异常蛋白的药物能有效减缓疾病进展,疗效明显优于传统化疗。但ALK基因正常的病人服用抗ALK药物没有任何获益。

常规基因检测也是黑色素瘤病人的福音。将近一半的病人携带BRAF基因的突变,这一突变可促进肿瘤的扩散。发生转移的黑色素瘤病人通常只能存活5.3个月。2011年,FDA批准了第一个针对BRAF变异蛋白的药物。近期一项研究显示,将近80个黑色素瘤转移的病人对靶向药物反应良好,平均存活期延长到2年。

有时候,发现某一特定的突变,可以使医生避免使用某些药物。因为这些基因突变可以使特定药物失效。比如结肠癌患者若存在KRAS或者NRAS基因突变,就会对某些药物没有反应。

尽管目前已经取得了一些进展,未来仍有很多困难有待克服。发现癌症中的遗传变异还不够,必须要找到那些对癌症的生长和生存至关重要的变异。我们还需要研发用于筛查突变的可靠检测手段以及针对这一突变的治疗方案。要做到这些并不容易。此外,除了找到那些驱动突变,研究者们还需要知道在驱动之后,还有哪些突变参与了后续的过程。在肿瘤生长的过程中,可能会出现新的突变。每一轮突变,都要重新区分驱动变异和乘客变异。当一种药物失效,医生可以根据后续的基因检测结果,选择新的靶向药物。

要研发阻断驱动突变的药物也绝非易事。有些变异蛋白就在癌症细胞的表面,药物很容易到达。但有些变异蛋白则处在细胞的深处,而能够进入细胞的药物通常很小,不足以粘附在它们的靶向蛋白上。这使得很多常见的驱动基因,如p53、RAS和MYC,至今没有有效的靶向药物。

而那些能成功阻断体细胞突变的靶向药物通常只能延长较短的生存时间。针对某一特定驱动变异的药物可以使肿瘤缩小,但那些对药物抵抗的细胞可以继续增生,产生新的肿瘤。而原来的药物对这一新肿瘤束手无策。因此,某些癌症,像HIV一样,需要多种药物联合治疗。不过,每增加一种药物,就会增加相应的费用和潜在的副作用。研究者们需要找到最佳的治疗方案。

很多体细胞突变十分罕见,也阻碍了实验室成果向临床应用转化。某些突变只存在于不到1%的某癌症患者中。如果要评估某个药物是否可以靶向治疗这些突变的患者,必须进行临床试验,但要想找到足够数量的病人愿意并且能够参与试验,需要很长的时间。

新方向

这些挑战促进了研究方法、药物设计、基础设施的改进,以加快精准医学的进步。这些方法也融合了观念的更新。以前,癌症是由首次出现的部位来定义的,如首先出现在乳房的叫乳腺癌,出现在肺部的叫肺癌。但现在人们发现,在身体某一部位的某种癌症的驱动突变,有时候也可以出现在身体另一部位的癌症中。

根据部位和基因来定义癌症,使治疗方法不再受到传统的限制。既往用于某种癌症的药物可能也对同一驱动突变引起的另一种癌症有效。比如,曲妥单抗和拉帕替尼本来用于HER2突变的乳腺癌患者。当携带同一突变的晚期结肠癌患者服用这些药物后,将近一半的病人存活期长达一年左右,这是极其少见的。尽管类似的关联比较罕见,但也意味着我们确实应当重新考虑癌症的标准定义。

2015年8月,NCI启动了一项名为MATCH的临床试验。这项研究将招募840个志愿者,旨在为医生提供更多信息,如何根据肿瘤的遗传学信息选择药物治疗方案。该研究将对5000个肿瘤样本的DNA进行测序,寻找可疑的突变,选择相匹配的靶向药物。试验开始时,共有10种基因-药物组合,现在已增加到24种。符合条件的病人会使用其中的一种药物治疗。与此同时,美国癌症研究协会也投入2百万美元,开始一项为期2年的项目GENIE。该项目将收集来自美国和欧洲7大癌症中心数千名病人的肿瘤基因谱和临床信息。该项研究数据有多重用途,包括发现更多适用于靶向治疗的基因突变,寻找有助于肿瘤诊断和分期的生物标志物等。

这些努力预示着未来有望根据遗传学特点为癌症患者提供个性化治疗。但目前仍有声音质疑这些努力需要多久以后才可能产生真正有价值的成果。此外,如果制药公司将重心转移到其他颇有前景的治疗方法(如免疫疗法)上,推动癌症靶向药物研发的力量也会大大减弱。目前,精准医疗的梦想和现实之间仍存在着令人沮丧的鸿沟。

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