科学无国界，名医若比邻
PD-L1应用免疫组化进行抗体检测时，结合位点数量有限。该蛋白只包含两个较小的亲水区，应用福尔马林固定、石蜡包埋标本后进行免疫组化相对困难。因此，与治疗用的PD-L1抗体不同，免疫组化所用的抗体与PD-L1主要是在结构独特的位点进行结合。与基因标志物不同，PD-L1是一种蛋白表达标志物，除了分析方法的不同，还受到随着时间的真实变化、治疗暴露量以及其他治疗（如放疗）的影响。
Table1整理了每个公司的抗PD-1/PD-L1药物相对应的PD-L1免疫组化的每个伴随诊断。
Figure1显示了应用28-8（Dako, Carpentaria, CA, USA）、SP142（Spring Bioscience, Pleasanton, CA, USA）、SP263（Spring Bioscience）和E1L3N（Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA）抗体进行PD-L1免疫组化的示例。E1L3N尚未在任何临床试验中应用过。在这些诊断性检测中，PD-L1检测所用的抗体不同，有些检测评价的是染色肿瘤细胞的百分比，而其他检测则评价的不仅是染色肿瘤细胞，还评价了肿瘤浸润的免疫细胞。此外，这些诊断性检测中阳性结果或计分系统的截点有所不同。这些差异使结果解读和不同试验间进行临床试验生物标志物数据比较都受到限制。此外，不仅PD-L1染色抗体存在差别，而且染色技术也有所不同（如人工vs自动化技术），都会影响检测结果。
在80例接受手术切除的II期NSCLC患者中，应用3种不同抗体对PD-L1表达进行评价：28-8、SP142和E1L3N。肿瘤细胞任何强度染色≥1%的样本被认为是阳性结果。应用SP142时36%（29/80）为阳性，应用E1L3N时为24%（19/80），应用28-8时为34%（27/80）。3种抗体仅在76%（61/80）的病例中得到一致的结果。
在49例NSCLC患者中应用SP142和E1L3N，应用显色免疫组化和定量免疫荧光来检测PD-L1表达情况，以评估检测方法的异质性和一致性。应用传统的免疫组化显色时，这两种PD-L1抗体得到的一致性很差（科恩kappa范围为0.124-0.340），应用免疫荧光定量时，表现出批内一致性（SP142变异系数为12.17-109.61%；E1L3N变异系数为6.75-75.24%）和明显的批间不一致性（26.6%）。国际肺癌研究协会（IASLC）目前正在进行一项大样本的检测方法比较研究，最终将与免疫治疗的结局相关联，该比较的结果令人期待。
在25名NSCLC患者的配对样本（14对同时原发和转移，以及11对非同时原发和转移）中应用SP142抗体进行免疫组化，以评价PD-L1表达情况。采用5%临界值时，所有配对样本中肿瘤细胞（TC）或肿瘤浸润免疫细胞（IC）的PD-L1情况保持不变；采用1%临界值时，80%配对样本的TC或IC的PD-L1情况保持不变（11/14同时配对和9/11非同时配对）。在另一项研究中，应用28-8抗体评估PD-L1表达情况。如果≥5%肿瘤细胞的细胞膜被染色（任何强度）则认为样本为阳性。在57对原发-转移配对样本中，有12%（7/57）的样本观察到原发阴性和转移阳性不一致，有11%（6/57）为原发阳性和转移阴性。将临界值设定为1%和50%时，不一致率分别为63%和89%。
分别比较EGFR/ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗前和治疗后活检样本的免疫组化PD-L1表达情况，以评价该靶向治疗是否能够影响PD-L1的表达。在58名EGFR突变患者的成对活检样本中，有13（22%）对活检样本的PD-L1表达水平有差异。在8名ALK阳性患者的成对活检样本中，有2（25%）对活检样本的PD-L1表达水平有差异。在atezolizumab（FIR）2期研究的95对留存和新鲜肿瘤样本中，分别对肿瘤细胞（TC）和免疫细胞（IC）评价PD-L1表达情况。当采用相同的组织获取方法（切除或活检）时，TC3（≥50% PD-L1+细胞）或IC3（≥10% PD-L1+细胞）新鲜与留存组织的PD-L1表达的一致率临界值为88%。当采用不同的组织获取方法时一致率为65%。
总的来说，不同抗体的PD-L1阳性一致率为73.4-76%，原发肿瘤与转移肿瘤之间的PD-L1阳性一致率为63-100%。在12-35%的患者中，治疗过程中PD-L1的免疫组化情况会发生变化。
参考文献：Predictive markers for the efficacy of anti-PD-1/PD-L1 antibodies in lung cancer.
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