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《郑大一附属医院新冠感染诊疗方案》湿热蕴肺证推荐使用四季抗病毒合剂
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2023.05.13 山东

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郑州大学第一附属医院
新型冠状病毒感染诊疗参考方案


一、病史采集

(一)发热、鼻塞、流涕、咽干、咽痛、味觉嗅觉减退、咳嗽、咳痰、呼吸困难、心慌、胸闷、乏力、头昏、头痛、肌痛、腹泻等症状特点及起病时间、诊治经过。
(二)流行病学史及核酸或抗原结果:发病前1周内有无与新型冠状病毒感染者接触史,有无聚集性发病;有无新冠病毒核酸和/或抗原检测结果。
(三)基础疾病病史及吸烟史:有无高血压、糖尿病、心脑血管疾病、慢性肺部疾病、慢性肝脏、肾脏疾病、恶性肿瘤及免疫功能缺陷(如艾滋病患者、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物导致免疫功能减退状态)等基础疾病。
二、入院病情初步评估、处置及分流

(一)生命体征(T、HR、BP、RR)、指脉氧饱和度、意识状态、BMI。
(二)院前检查结果:胸部影像学表现(双肺多发斑片影、磨玻璃影及实变影,胸膜下多见)。
(三)根据评估情况确定是否给予心电监护、氧疗支持和紧急抢救。
三、新型冠状病毒感染的诊断

(一)临床诊断:流行病学史+临床表现+典型影像学表现。
(二)确诊:新冠病毒核酸或抗原阳性检测结果。
(三)对处于病危状态的患者开展新冠病毒核酸检测,并按照每3天一次的频率开展新冠病毒核酸检测,直至患者病危状态解除。
四、辅助检查

(一)血液检查:动脉血气全项、血常规、肝肾功能电解质、凝血全套、炎症3项(CRP、PCT、IL-6)、铁蛋白、心肌酶、肌钙蛋白、BNP。血常规、肝肾功电解质、凝血、心肌标志物、BNP每3-5天检查一次。
(二)影像学检查:胸部CT(若入院前胸部CT超过48-72小时且呼吸症状有加重的可再开具)、颅脑CT、心脏超声及双下肢深静脉超声。胸部影像学每5-7天检查一次(若病情明显进展可缩短CT复查间隔天数)。
(三)病原学检查:呼吸道病毒核酸检测、痰培养、痰真菌荧光染色、血培养(若考虑有复杂感染的可考虑)。
(四)心电图检查:重型、危重型患者应组织急查。
五、病情评估

参考我国新型冠状病毒肺炎诊疗方案试行第九版将感染者根据严重程度分为:
(一)非重型:包括轻型和普通型
轻型:临床症状轻微,影像学未见肺炎表现。
普通型:具有临床表现,影像学可见肺炎表现。
(二)重型:符合下列任何一条
1.呼吸急促,RR≥30次/分。
2.静息状态下,指氧饱和度≤93%。
3.动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300mmHg。
4.临床症状进行性加重,肺部影像学显示24~48小时内病灶明显进展>50%者或肺部受累范围>50%者。
(三)危重型:符合以下情况之一者
1.出现呼吸衰竭,且需要机械通气。
2.出现休克。
3.合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。
(四)重型/危重型早期预警指标:
1.低氧血症或呼吸急促进行性加重。
2.组织氧合指标(如指氧饱和度、氧合指数)恶化或乳酸进行性升高。
3.外周血淋巴细胞计数进行性降低或炎症因子如白细胞介素6(IL-6)、CRP、铁蛋白等进行性上升。
4.D-二聚体等凝血功能相关指标明显升高。
5.胸部影像学显示肺部病变明显进展。
(五)易发展为重型/危重型高危人群
1.大于60岁老年人。
2.有心脑血管疾病(含高血压)、慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝脏、肾脏疾病、肿瘤等基础疾病者。
3.免疫功能缺陷(如肿瘤放化疗、器官或造血干细胞移植、艾滋病患者、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物、生物制剂等)。
4.肥胖(体质指数≥30)。
5.晚期妊娠和围产期女性。
6.重度吸烟者。
7.养老机构居住人员。
8.未接种疫苗。
注意:由于新冠病毒感染患者的病情严重程度分级、高危因素、并发症、合并症与患者的预后有很密切的关系,我们在诊疗过程中一定要注意诊断的完整性,不仅要包含新型冠状病毒感染的诊断,还要注意严重程度分级(轻型/普通型/重型/危重型)及有无并发症、合并症(如高血压、糖尿病、冠心病、脑血管疾病、慢性肺肝肾疾病、恶性肿瘤、器官移植等)。
六、治疗

(一)非重型、无高危因素
一般治疗,对症处理,卧床休息,保证充分的热量摄入、营养均衡,摄入优质蛋白质食物。注意水、电解质平衡,维持内环境稳定,中医中药治疗,营养支持,监测生命体征及氧饱和度。
中医药治疗方案:
1.寒湿郁肺证
临床表现:发热,恶寒,乏力,周身酸痛,咳嗽,咳痰,纳呆,恶心,呕吐,腹泻或大便粘腻不爽。舌质淡胖齿痕或淡红,苔白厚腻或腐腻,脉濡或滑。
推荐处方(全院组套):新冠轻型1号(寒湿郁肺)
服法:每日1剂,水煎服,分2次服用,早晚各1次,饭前服用,5剂为一疗程,可连续服用2至3疗程。
推荐中成药:荆防颗粒。
2.湿热蕴肺证
临床表现:低热或不发热,微恶寒,咽痛,口干不欲多饮,乏力,头身困重,肌肉酸痛,干咳痰少,或伴有胸闷脘痞,无汗或汗出不畅,或见呕恶纳呆,便溏或大便粘滞不爽。舌淡红,苔白厚腻或薄黄,脉滑数或濡。
推荐处方(全院组套):新冠轻型2号(湿热蕴肺)
服法:每日1剂,水煎服,分2次服用,早晚各1次,5剂为一疗程,可连续服用2至3疗程。
推荐中成药:化湿败毒颗粒、连花清瘟胶囊(颗粒)、蓝芩口服液、双黄连口服液、抗病毒口服液、清开灵软胶囊、四季抗病毒合剂、蒲地蓝消炎口服液等。
3.儿童中医药治疗:
儿童患者的中医证候特点、核心病机与成人基本一致,治疗参照成人中医治疗方案,结合儿童患者临床症候和小儿生理特点,辨证酌量使用。
可选择儿童适用中成药辨证使用:
(1)症见恶寒发热、肌肉酸痛者,可用小儿青翘颗粒(小儿金翘颗粒)、小儿热速清颗粒、中药配方颗粒小柴胡汤(儿童退热)等。
(2)症见发热、咳嗽、咽干咽痛者,可用小儿双金清热口服液、金振口服液、小儿消积止咳口服液、肺力咳合剂、儿童清咽解热口服液、甘桔冰梅片等。
(3)症见腹泻者,可用儿泻康贴膜、枫蓼肠胃康合剂、复方丁香开胃贴等。
(4)症见发热、食少腹胀、口臭、大便酸臭或秘结者,可用小儿豉翘清热颗粒,藿香正气口服液,保和丸等。
(5)症见乏力、纳食不香者,可用醒脾养儿颗粒、小儿复方鸡内金咀嚼片、复方丁香开胃贴等。
针灸治疗推荐穴位:合谷、后溪、阴陵泉、太溪、肺俞。针刺方法:每次选择3个穴位,针刺采用平补平泻法,得气为度,留针30分钟,每日一次。
(二)非重型合并高危因素
1.一般治疗,对症处理,卧床休息,营养支持,是否吸氧视患者具体情况及基础疾病而定。
2.抗病毒治疗
①奈玛特韦/利托那韦按300mg/100mgq12h×5天(适用人群为发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年(12-17岁,体重≥40kg)使用,可以减少住院风险和死亡率。前需监测肝肾功能,轻度肾功能损伤、轻中度肝功能损伤患者无需调整剂量;肾功能eGFR<60ml/min减量至150mg/100mgq12h;eGFR<30ml/min、重度肝损伤患者不宜使用。用药前需要特别注意该药物和其他药物的互相作用,如禁止合用的药物:抗生素类(伏立康唑、利福平)、降肺高压药物(西地那非、伐地那非)、降脂药(洛伐他汀、辛伐他汀)、抗凝药(利伐沙班)、免疫抑制剂(环孢素、他克莫司、西罗莫司)、抗心律失常药(胺碘酮、普罗帕酮)、镇静催眠药(地西泮、艾司唑仑)、胃肠动力药(西沙比利)、支气管扩张剂(沙美特罗)、镇痛药物(哌替啶、吡罗昔康)、抗惊厥药物(卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥)、抗痛风药物(秋水仙碱);对于透析患者,建议在透析后给药,第1天奈玛特韦/利托那韦300mg/100mg,第2-5天奈玛特韦/利托那韦150mg/100mg。
②阿兹夫定空腹整片吞服,5mg/次,1次/日,最多使用14天(不建议在妊娠期和哺乳期使用,中重度肝、肾功能损伤患者及曾患有胰腺炎患者慎用),与下列药物谨慎联用:地高辛、达比加群酯、秋水仙碱、环孢素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、利福平等。
3.预防性抗凝治疗(有血栓形成者治疗量抗凝)在无抗凝禁忌的情况下,均常规进行血栓的预防。无肝素使用禁忌症时,首选预防剂量的低分子肝素(依诺肝素4000AXaIU,那屈肝素2850IU,达肝素2500IU)或普通肝素(在监测血凝情况下应用,5000单位);有肝素使用禁忌症时,可以使用利伐沙班(10mg)进行血栓的预防,但要注意和其他药物的相互作用。注意:使用肝素类药物时,密切检查血小板数量,避免HIT的发生;使用低分子肝素时,肌酐清除率<30mL/min应减少剂量,肌酐清除率30-80mL/min时,应密切观察不良反应;肾功能严重低下时可选用普通肝素;使用利伐沙班时,肌酐清除率15-50mL/min时,减少剂量至15mg,肌酐清除率<15mL/min时,禁用。
4.中医中药治疗
(1)湿毒郁肺证(恶寒轻,发热重)
临床表现:发热,咳嗽痰少,或有黄痰,憋闷气促,腹胀,便秘不畅。舌质暗红,舌体胖,苔黄腻或黄燥,脉滑数或弦滑。
推荐处方(全院组套):新冠普通型1号(湿毒郁肺)
服法:每日1剂,水煎服,分2次服用,早晚各1次,5剂为一疗程,可连续服用2至3疗程。
推荐中成药:宣肺败毒颗粒
(2)寒湿阻肺证(恶寒重,发热轻)
临床表现:低热,身热不扬,或未热,干咳,少痰,倦怠乏力,胸闷,脘痞,或呕恶,便溏。舌质淡或淡红,苔白或白腻,脉濡。
推荐处方(全院组套):新冠普通型2号(寒湿阻肺)
服法:每日1剂,水煎服,分2次服用,早晚各1次,5剂为一疗程,可连续服用2至3疗程。
针灸治疗推荐穴位:内关、孔最、曲池、气海、阴陵泉、中脘。针刺方法:每次选择3个穴位,针刺采用平补平泻法,得气为度,留针30分钟,每日一次。
5.监测
监测生命体征及氧饱和度、呼吸困难等症状;监测血气、血常规、血生化、炎症3项等指标;密切关注重型/危重型早期预警指标,警惕普通型向重型/危重型转变。
(三)重型/危重型患者或普通型24小时内有明显进展者:
1.持续心电监护、监测生命体征及指脉氧饱和度变化。
2.氧疗(鼻导管、面罩、经鼻高流量湿化氧疗、无创/有创正压通气)。
3.在无抗凝禁忌的情况下,均常规进行血栓的预防。无肝素使用禁忌症时,首选治疗剂量的低分子肝素(依诺肝素6000AXaIU,那屈肝素85IU/kg,达肝素200IU/kg)或普通肝素(在监测血凝情况下应用,20000-40000单位/日);有肝素使用禁忌症时,可以使用利伐沙班(15/20mg)进行血栓的预防。注意:同预防性抗凝治疗。
4.抗病毒治疗:大部分重型、危重型患者入院时新冠感染超过5天,对于此类患者如无明显禁忌,仍可以应用奈玛特韦/利托那韦或阿兹夫定抗病毒治疗,但较早期(5天内)给药效果下降。
5.糖皮质激素:静脉应用地塞米松5mg或甲泼尼龙40mg,每天1次(或换算同样剂量其他糖皮质激素),疗程5-7天,最多不超过10天,并根据疾病变化调整。
6.静注人免疫球蛋白:推荐有条件的话使用静注COVID-19人免疫球蛋白;一般不推荐使用静注人免疫球蛋白做为治疗的常规药物。对于部分重症和危重型患者的治疗,合并免疫缺陷者或其他严重基础疾病的患者,应由临床医生综合评估后酌情使用。用法为:早期使用静注人免疫球蛋白0.25g/Kg/d,疗程3-5天。
7.IL-6拮抗剂托珠单抗:可用于以下患者:需要高流量氧疗或更强呼吸支持;加用激素后仍进展且CRP、IL-6、铁蛋白等炎症指标升高。一般在住院96小时内,或者接受ICU级别治疗的24~48小时内使用,建议专科评估后,与激素联用,避免单独使用。用法:首次剂量4~8mg/kg,推荐剂量400mg,生理盐水稀释至100ml,输注时间大于1小时;首次用药疗效不佳者,可在首剂应用12小时后追加应用一次(剂量同前),累计给药次数最多为2次,单次最大剂量不超过800mg。注意过敏反应,存在其他不受控制的严重感染如结核等禁用;其他情况如中性粒细胞计数<1000/ul、血小板计数<50,000、谷丙转氨酶(ALT)>10倍正常上限者、免疫功能低下者,应谨慎使用。
8.JAK激酶抑制剂:与糖皮质激素联用;不应和IL-6受体阻滞剂联合使用。巴瑞替尼4mg口服给药,每天一次,最多14天;无巴瑞替尼和托珠单抗时,可考虑使用托法替尼(10毫克口服,每天两次,最多14天)。妊娠、过敏反应者禁用;治疗期间应密切监测肝肾功能、感染和血栓指标变化。
9.抗感染治疗:一般发病5-7天后继发细菌感染的风险增加,糖尿病血糖控制不佳、糖皮质激素治疗以及免疫抑制宿主易合并真菌及其他致病菌感染,注意及时行细菌、真菌血液学及痰标本检查,监测白细胞计数、降钙素原等指标,及时规范地加用抗细菌、抗真菌治疗。
10.中医中药治疗
(1)气营两燔证(高热神昏惊厥)
临床表现:大热烦渴,喘憋气促,谵语神昏,视物错瞀,或发斑疹,或吐血、衄血,或四肢抽搐。舌苔黄厚腻或少苔,脉沉细数,或浮大而数。
推荐处方(全院组套):新冠重型1号(高热神昏惊厥)
服法:每日1剂,水煎服,先煎石膏后下诸药,羚羊角粉冲服,每次100m-200ml,每日2-4次,口服或鼻饲,3剂为一疗程,后续使用视临床情况而定。
推荐中成药:喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液。功效相近的药物根据个体情况可选择一种,也可根据临床症状联合使用两种。中药注射剂可与中药汤剂联合使用。
针灸治疗推荐穴位:大椎、肺俞、脾俞、太溪、列缺、太冲。
针刺方法:每次选择3-5个穴位,背俞穴与肢体穴位相结合,针刺平补平泻,留针30分钟,每日两次(间隔8小时)。
症见咳嗽加肺俞、孔最穴;症见心悸加内关、心俞穴;症见谵语神昏加人中、内关穴;症见腹泻加关元、足三里、脾俞穴;症见高热点刺放血耳尖、十宣、大椎穴;症见咽痛点刺放血少商、商阳穴。
(2)内闭外脱证(休克状态)
临床表现:汗出肢冷、呼吸困难、动辄气喘或需要机械通气,伴神昏,烦躁,舌质紫暗,舌体胖大,黑苔,脉浮大无根。
推荐处方:新冠重症2号(休克状态),送服苏合香丸或安宫牛黄丸。
推荐中成药:血必净注射液、醒脑静注射液、参附注射液、生脉注射液、参麦注射液。功效相近的药物根据个体情况可选择一种,也可根据临床症状联合使用两种。中药注射剂可与中药汤剂联合使用。
针灸治疗推荐穴位:太溪、膻中、关元、百会、足三里、素髎。针刺方法:选以上穴位,针刺平补平泻,留针30分钟,每日一次。
(3)儿童中医药治疗
①儿童见高热惊厥症状者,可服用小儿牛黄清心散,安宫牛黄丸。
②儿童见高热39.5℃以上伴惊厥症状者,可采用耳尖、十宣点刺放血缓解紧急状态。
11.器官功能支持治疗
(1)呼吸支持:
①鼻导管或面罩吸氧:PaO2/FiO2低于300mmHg的重型患者均应立即给予氧疗。注意:接受鼻导管或面罩吸氧后,短时间(1~2小时)密切观察,若呼吸窘迫和(或)低氧血症无改善,应使用经鼻高流量氧疗(HFNC)或无创通气(NIV)。
②经鼻高流量氧疗或无创通气:PaO2/FiO2低于200mmHg应给予经鼻高流量氧疗(HFNC)或无创通气(NIV)。接受HFNC或NIV的患者,无禁忌证的情况下,建议同时实施俯卧位通气,俯卧位治疗时间每天应大于12小时。注意:若短时间(1~2小时)治疗后病情无改善,特别是接受俯卧位治疗后,低氧血症仍无改善,或呼吸频数、潮气量过大或吸气努力过强等,往往提示HFNC或NIV治疗疗效不佳,应及时进行有创机械通气治疗。
③有创机械通气:PaO2/FiO2低于150mmHg,特别是吸气努力明显增强的患者,应结合患者的临床表现和器官功能情况实时进行评估气管插管,实施有创机械通气。实施肺保护性机械通气策略。对于中重度急性呼吸窘迫综合征患者,或有创机械通气FiO2高于50%时,可采用肺复张治疗,避免过高的PEEP导致气压伤。
④体外膜肺氧合(ECMO)ECMO启动时机。在最优的机械通气条件下(FiO2≥80%,潮气量为6ml/kg理想体重,PEEP≥5cmH2O,且无禁忌证),且保护性通气和俯卧位通气效果不佳,并符合以下之一,应尽早考虑评估实ECMO:PaO2/FiO2<50mmHg超过3小时;PaO2/FiO2<80mmHg超过6小时;动脉血pH<7.25且PaCO2>60mmHg超过6小时,且呼吸频率>35次/分;呼吸频率>35次/分时,动脉血pH<7.2且平台压>30cmH2O。及时请我院体外循环中心会诊支持。
⑤俯卧位通气:在确保安全呼吸支持下,清醒俯卧位通气,俯卧位治疗时间原则每天应大于12小时。严密监测生命体征及通气效果。
⑥气道管理:加强气道湿化,建议采用主动加热湿化器;建议使用密闭式吸痰,必要时气管镜吸痰;积极进行气道廓清治疗,如振动排痰、体位引流等;尽早开展被动及主动活动,促进痰液引流及肺康复。
(2)循环支持:危重型患者可合并休克,应在充分液体复苏的基础上,合理使用血管活性药物,密切监测患者血压、心率和尿量的变化,以及乳酸和碱剩余。必要时进行血流动力学监测。
(3)急性肾损伤和肾替代治疗:危重型患者可合并急性肾损伤,应积极寻找病因,如低灌注和药物等因素。在积极纠正病因的同时,注意维持水、电解质、酸碱平衡。连续性肾替代治疗(CRRT)的指征包括:①高钾血症;②严重酸中毒;③利尿剂无效的肺水肿或水负荷过多。

七、妊娠合并新冠病毒感染

(一)充分的氧气支持:当孕妇的SpO2低于95%时,一般就需要吸氧,以适应妊娠期间氧气需求的生理变化,并确保向胎儿提供足够的氧。
(二)药物治疗
1.Paxlovid(奈玛特韦/利托那韦)应在充分告知风险并征得患者同意权衡利弊后使用。
2.对症支持治疗,若病情危重,请参照相关方案选择治疗。
八、常见并发症处理

(一)心肌炎 
由于新冠感染疾病进展过程中的全身炎症反应和免疫系统紊乱,心血管症状的发生率很高,急性心肌炎是COVID-19的心血管并发症之一。若患者出现胸痛、呼吸困难、心悸、晕厥、疲劳等临床表现,或出现新发或加重的心力衰竭、危及生命的血液动力学受损、危及生命的心律失常或传导障碍,要警惕急性心肌炎的发生,及时给予肌钙蛋白、BNP、心肌酶、心电图等检查,嘱患者卧床休息、给与大剂量维生素C及营养心肌药物,暴发性心肌炎合并急性心衰给予血管活性药物、机械循环支持、经验性使用糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)以抑制患者体内的炎症风暴,必要时口服免疫抑制剂。
(二)急性冠状动脉综合征 
新冠病毒与ACE2的亲和力很高,ACE2的激活可使血管紧张素Ⅱ水平升高,肾素-血管紧张素系统过度激活以及新冠合并的凝血功能障碍易导致冠状动脉内斑块表面的血栓形成,这些易导致急性冠状动脉综合征的发生。一旦发现并发急性冠状动脉综合征,要给与监护、吸氧,维持生命体征稳定,给予再灌注治疗、抗凝、抗血小板聚集处理,稳定斑块等,并注意心功能不全和警惕恶性心律失常。
(三)血栓 
新型冠状病毒感染可增加血栓形成和动脉栓塞事件的风险,且病情越重发生风险越高。新冠感染是VTE发生的高危因素,近20%新冠感染患者会出现凝血功能障碍;几乎所有重型和危重型患者存在凝血功能紊乱,应注意在新冠发生发展中VTE的防治。因此,对于新冠感染的住院患者,如果没有禁忌症,都应该考虑进行预防性抗凝治疗。新冠患者治疗期间应动态评估血栓及出血风险,监测血小板、凝血功能等指标。
(四)高血压 
新冠患者ACE2的激活、肾素-血管紧张素系统过度激活可导致高血压的发生,因此在新冠感染治疗的过程中要监测血压的变化,尤其对于老年人,及时应用抗高血压药物。
(五)急性肾损伤 
新冠感染所致的脏器缺血缺氧、ACE2的高表达、炎症因子、年龄、药物等因素使新冠患者易并发急性肾损伤,表现为血尿、蛋白尿、肌酐、尿素氮升高等。重点应避免导致急性肾损伤的常见诱因的发生,如低血容量的发生或肾毒性药物的不当应用等。对于高危人群应定期监测肾功能和电解质,争取做到急性肾损伤的早发现、早干预。患者一旦发生急性肾损伤,应停用肾毒性药物,积极寻找病因并及时给予纠正。监测水、电解质、酸碱状态,必要时给予肾脏替代治疗(包括普通肾脏替代治疗和连续性肾脏替代治疗)。
(六)糖尿病 
新型冠状病毒感染后易导致血糖紊乱及原有的糖尿病加重,甚至导致糖尿病酮症酸中毒等严重并发症的发生,因此在治疗过程中建议要密切监测血糖变化,注意水、电解质及酸碱失衡、必要时应用胰岛素等。

参编人员:苗丽君、黄凤祥、陈钰龙、李晓萍、冯堃、马炳全、时程程、赵咏梅、刘楠、于已芳、乔颖进、王小芳

指导专家:苟建军、余祖江、张国俊、王守俊、张晓坚、林锐、邢丽华、欧阳松云、蒋军广、许爱国、王静、刘红、靳建军、王华启

排版:闫良玉

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