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科普文:癌症靶向药及“耐药”都是什么东东?

癌症主要都是因为基因突变导致细胞生长失控所诱发的,有些是先天遗传了变异的基因,而绝大部分都是后期基因突变带来的。

传统的肿瘤治疗方法都是采用化疗/放疗,其比较明显的缺点就是无差别攻击,在杀死癌细胞的同时也杀死正常细胞,导致多种副作用产生,大大降低了患者的生存质量。

那有没有更好的药物能克服传统化疗/放疗的这种缺点呢?

有的,比如靶向药物。

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什么是靶向药?

靶向药之所以称为“靶向”,是因为它是作用于癌症发生、发展所必需的“靶点”,来阻止癌细胞的生长。

开头我们说癌症都是基因突变导致的,而DNA本质上是细胞里面的指挥官,仅仅只是这个指挥官空口喊要发动攻击,占领人体,共建变异基因共荣圈,那是没有什么鸟用的,它必须要把这项任务传达出去,于是DNA就制造出了非常多的蛋白质来上前线指导细胞的工作。

细胞膜上的蛋白质R就像一个特派员,也叫做【受体】,他们通过与细胞外面的蛋白质F结合(通常也叫做因子),两者见面对一下暗号过后才能传递司令官的指令,然后癌细胞才会出现疯狂分裂,假如这种指令传递出现中断,前线的癌细胞马上懵逼。

讲到这里聪明的你可能已经猜到了,只要我团部派出一个小队过去中断特派员R和前线军队之间的信号传递,不就能够抑制肿瘤细胞不断生长了吗?

由于肿瘤细胞和正常细胞之间存在差异,类似于一个联队的皇军混入了八路军的阵地里,通常我们也把这种差异叫做特异性。而靶向药正是基于这种特异性在发挥作用,只识别肿瘤细胞,不滥杀无辜,这样一来正常的细胞几乎不受影响,这就是靶向药治疗癌症的生物学原理。

识别了敌军过后靶向药小队是怎么行动的呢?通常有两种行动计划。

A:制造一种一份子,假装是癌细胞前线敌军的联络员,与特派员蛋白质R进行结合,假装完成了信号传递,结果特派员蛋白质R就屁颠屁颠回去复命了,与真正的癌细胞大军失去了联络,癌细胞就原地懵逼,不能继续分裂,癌症的进展被抑制。

B:与A计划相反,这次靶向药小队把自己伪装成特派员蛋白质F,来到癌细胞军营里传递了一个假命令,比如现在开始原地待命,哪儿都不要去。或者总部已经放弃你们了,你们就自生自灭吧。同样达到了阻断敌方信号传递的效果,癌细胞就不能继续分裂,最终开始凋亡。

由于癌症种类有上百种,他们又是由好几十种基因突变所诱发的,所以特派员蛋白质R和癌细胞军队的番号就特别多,目前只能对一些常见的癌症基因突变有靶向药物,对于绝大多数基因突变都没有靶向药物。

而且更加棘手的是,靶向药通常都存在【耐药性】

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什么是耐药性呢?

简单来说就是一种药物吃着吃着不起作用了,控制不住癌细胞又疯狂增长了。

通常而言,靶向药用对了,治疗初期效果满意,肿瘤会快速缩小。但是平均在不到1年左右,很多病人会出现耐药,癌细胞继续疯长。

为什么会有耐药性呢?肿瘤的耐药机制中最常见的大致有两种。

第一种叫靶点突变,也就是说地方的司令官换人了,原来的指挥前线作战的最高长官是松井石根,现在突然换成了冈村宁次,而我方并不是知情,还在盯着松井石根有没有派人出去与前方军队传递信号,能不耐药吗?

第二种耐药机制,叫做旁路激活。

什么意思呢?相当于地方的特派员蛋白质R换了一条更加隐秘的通信线路,而且还能比我方的卧底更早接触到前线军队,持续传递信号作战指令。

3

耐药后怎么办?

人类与癌症的斗争就像是猫捉老鼠一般,既然一种靶向药产生的耐药,那就只好换一种药吃吃,这种药要么是能够针对新的突变基因,要么是能够找到新的通信路线,然后将原来套路再来一遍。

最早,慢性粒细胞白血病是无药可治的,是一种绝症,患者很快就会死亡。不过在1990年代诺华这家企业的研发人员发现慢性粒细胞白血病是由于bcr和abl两个基因发生突变,导致白细胞疯狂增长所致,后来这家企业专门研发了一款针对bcr-abl基因的靶向药物,能够阻断信号传递,效果惊人。

该药在2001年经过FDA批准在美国上市,使慢性粒细胞白血病这种绝症变成了一种可以靠一直服药就能活命的慢性病,这个药物还有一个名字叫做格列卫,对就是电影《我不是药神》里面的那个高价药。

再后来,人们发现格列卫长期服药后,还是有小部分人会出现耐药,因为癌细胞发生了新的突变,于是另一家企业百时美施贵宝开发了针对慢性粒细胞白血病的第二代药物达沙替尼,再次抑制了已经对格列卫产生耐药的慢性粒细胞白血病。

如今,这一适应症的靶向药已经更新到了第三代——普那替尼(也被成为三代格列卫)

所以癌症治疗指南中的标准疗法,一般又分为一线治疗方案、二线治疗方案、三线治疗方案.......可能随着医疗科技的进步,未来会有越来越多的药出现来应对现有药物的耐药问题,很多癌症或许会变成慢性病.

再聊聊靶向药物的使用顺序问题。

通常来说,越是用于末线治疗方案的药物,它的疗效往往越突出,道理很简单,做临床试验的时候召集的患者一般是前面这种治疗方法、药物都已经试过,并且产生耐药的患者,而该新药对于这些患者都能起到很好的效果,自然是非常牛逼的。

问题来了,假设现在某个被排在三线治疗的药物Z在临床中的表现是可以延长患者2年的高质量生命,而现在的一线标准治疗药物X只能给患者带来12个月的高质量生命,二线治疗方案Y能给患者带来又一个12个月的高质量生命。

那么应该把Z药物直接升级为一线治疗方案吗?

癌症治疗的目的是什么?当然是尽可能延长患者的高质量生命,哪种药物能延长的生命越长,副作用越少,把它作为一上来就使用的治疗方案看似是毫无悬念的事情。

但是请注意,我们真正应该比较的不是X和Z,因为如果先用X药物,等耐药后再使用Y药物,Y也耐药后再使用Z药物,这种“X Y Z”的组合惯序治疗下的总和是延长了患者4年高质量的生命。

除非能证明先使用Z药物所带来的高质量生命超过这个总和,即Z作为三线治疗方案是延长2年高质量寿命,而直接提升为一线后效果爆炸,直接延长患者4年以上的高质量寿命,这个时候才是比较合理的,所以还是非常难的。

此外,还要考虑毒性/副作用问题,现在很多末线的药物毒性/副作用都比较明显,已经无药可救的情况下才会作为最后的选项。

最后

作为投资者来说,为什么我们需要知道耐药和标准疗法的概念呢,因为通常我们在研究一个药物的时候,需要知道该适应症已上市的药物是哪些?

它的定位是在哪里?

排在哪些药物后面(在哪些药物耐药后使用)?

潜在患者有多少(每一线的患者人数不一定)?

在同一线的已上市药物中的数据谁更好?

等等等,总之是非常复杂的一个系统。

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