近年来抗HER2靶向药物领域涌现出了众多新型药物，为HER2阳性乳腺癌，尤其是围手术期、HP双靶及T-DM1经治的患者提供了新的治疗策略。
1. 一二线治疗新布局
(1) 未用过曲妥珠单抗或符合再使用的患者
未用过曲妥珠单抗或符合再使用的患者，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗已成为一线治疗标准。CLEOPATRA研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组808例HER2阳性晚期转移性乳腺癌患者，旨在比较曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，以及三药联合治疗的安全性。该研究首次证明在曲妥珠单抗联合化疗基础上增加帕妥珠单抗能够改善HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存和总生存，但不增加心脏毒性及其他毒性。与此同时，桥接试验PUFFIN研究也验证了HP双靶联合多西他赛对于中国HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗的疗效。到目前为止，国内外指南一致推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为HER2 阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的标准方案。
根据2021年最新中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，HER2阳性晚期乳腺癌的解救治疗中“曲妥珠单抗联合化疗”调整为“H+化疗”。H 指“抗HER-2单抗”，包括我国已上市的曲妥珠单抗及其生物类似药，以及伊尼妥单抗。HLX02-BC01 是一项随机、双盲、国际多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估汉曲优和原研曲妥珠单抗在未经系统治疗的HER-2 阳性复发转移性乳腺癌患者中的疗效、安全性和免疫原性。该研究共入组了649例受试者，受试者按照1:1 的比例随机接受汉曲优联合多西他赛或欧洲市售曲妥珠单抗联合多西他赛，主要终点为24周的总缓解率（ORR24）。研究结果充分证明汉曲优与原研曲妥珠单抗在HER2 阳性复发转移性乳腺癌患者中具有相似的疗效和安全性。NCCN、ESMO等国际权威指南均对生物类似药高度认可，新版CSCO指南新增“生物类似药”的章节，标志着生物类似药正式走进了中国乳腺癌权威指南的推荐行列。
(2) 曲妥珠治疗失败的患者
近年来，吡咯替尼联合卡培他滨也已奠定中国HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗地位。吡咯替尼是中国自主研发的抗HER2靶向药物，是一种口服、不可逆的泛HER家族TKI，以I 期研究结果登顶JCO杂志，凭借II期研究数据获得NMPA的优先审批上市，III 期研究PHENIX、PHOEBE 分别于2019 年、2020年在美国临床肿瘤学会（ASCO）上进行口头发言，两项研究交相辉映，相互验证，吡咯替尼联合卡培他滨已成为中国HER2 阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗策略。2020年7月，吡咯替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）完全批准，联合卡培他滨用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌。
T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中发挥不可或缺的作用。T-DM1是一种靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）。2017年发布在英国《柳叶刀肿瘤学杂志》上EMILIA 随机非盲Ⅲ期研究最终总生存描述性分析报告，对T-DM1与卡培他滨联合拉帕替尼用于HER2阳性晚期乳腺癌既往治疗失败患者进行了比较，结果表明即使存在交叉治疗，T-DM1仍改善了HER2阳性转移性乳腺癌既往治疗失败患者的总生存，并肯定了T-DM1治疗有限性和安全性。
2. 后线治疗新突破
目前HER2 阳性乳腺癌公认的后线可选用的标准治疗方案还是比较有限的。令人惊喜的是，近年来新型药物的出现为后线治疗提供了更多治疗选择。
(1) 来那替尼
来那替尼属不可逆泛HER家族TKI，其以ExteNET研究结果获批准用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助强化治疗，是首个也是目前唯一一个获得早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗适应症的TKI。一项全球多中心、随机开放的NALA 研究纳入了共621例既往接受过≥2种靶向治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者，评估来那替尼联合卡培他滨(N+C 组)对比拉帕替尼联合卡培他滨(L+C)的疗效性及安全性。该研究结果证实了在晚期HER2阳性乳腺癌中，来那替尼相较于拉帕替尼，对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM1等经治患者具有更优的治疗效果，同时可预防和延缓脑转移的发生，为HER2阳性晚期乳腺癌提供了新的治疗方案。2021 年CSCO指南更新中，对于曲妥珠单抗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，Ⅲ级推荐中新增“来那替尼+卡培他滨（2B）”方案，奠定了来那替尼在中国乳腺癌标准治疗中的地位。
(2) DS-8201a
DS-8201a是近年来抗HER2靶向领域的最重磅药物，其与T-DM1同属抗体药物偶联物，由曲妥珠单抗通过肽基连接体偶联一种新型拓扑异构酶I抑制剂DXd构建而成，通过曲妥珠单抗的导向实现DXd的靶向杀伤。因其具有更高比例的药物抗体比、更强效的细胞毒药物以及更强的旁观者效应，疗效不容小觑。DESTINY-Breast01研究中，DS-8201a在既往重度抗HER2治疗（中位治疗线数6）的患者中力挽狂澜，ORR达60.9%，中位PFS为16.4个月。而在2020年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，DESTINYBreast01研究的更新随访结果再次惊艳亮相。最新数据显示，在经过中位20.5个月的随访后，目前仍旧有37例患者（20.1%）在接受DS-8201的治疗，ORR达61.4%，中位PFS延长到19.4个月，安全性数据与既往报道相一致。后线III期研究DESTINY-Breast02，以及二线III 期研究DESTINY-Breast03均在进行中，DS-8201a的超强疗效未来有望颠覆HER2阳性晚期乳腺癌的整个治疗格局。
(3) 伊尼妥单抗
伊尼妥单抗是三生国健公司自主研发的我国首个Fc段修饰创新抗HER-2单抗，HOPES研究对比了伊尼妥单抗+长春瑞滨与比长春瑞滨单药对HER-2阳性转移性乳腺癌的疗效，伊尼妥单抗+长春瑞滨较对照组可显著延长中位PFS（39.6wvs. 14.0w，P=0.0001），疾病进展风险降低76%。伊尼妥单抗已于2020年6月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准联合化疗治疗HER-2阳性转移性乳腺癌。
(4) 维迪西妥单抗
维迪西妥单抗(RC48-ADC)是中国第一个可裂解连接子（Linker）的创新HER2抗体偶联药物，其Payload-MMAE 直接强效杀伤HER2 表达肿瘤细胞，同时针对异质性肿瘤细胞具有跨膜旁杀效应，在所有HER2表达晚期乳腺癌、晚期尿路上皮癌、晚期胃癌等多种实体瘤中均显示精准，强效，安全的临床优势。RC48-ADC 作为国创ADC药物代表， 在2021年ASCO大会上，C-001CANCER和C-003CANCER研究联合分析结果显示，RC48-ADC 2.0mg/Kg剂量对于HER2阳性和HER2低表达mBC后线患者显示出卓越的疗效与较好的安全性，不仅为HER2 阳性晚期乳腺癌患者提供了更精准，更强效，更安全的治疗选择，而且填补了中国HER2低表达晚期乳腺癌ADC药物治疗数据的空白。
(5) 妥卡替尼
妥卡替尼则为高选择性靶向HER2的TKI，2019年 SABCS大会上公布了HER2CLIMB的研究数据，证实妥卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨可显著降低经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1 治疗的HER2 阳性转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险。HER2CLIMB 的一大亮点在于研究入组了近50%的脑转移患者，包括未经治疗的、治疗后稳定和经治后进展的多种脑转移状态，更接近真实世界。脑转移亚组患者显示了与整体入组人群一致的获益。基于HER2CLIMB，美国食品药品管理局(FDA)已批准妥卡替尼用于伴或不伴脑转移的HER2阳性晚期乳腺癌患者。
(6) 吡咯替尼
在2021年ASCO大会上报道了另一项马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨治疗HER-2阳性晚期乳腺癌脑转移的单臂、前瞻性、开放性Ⅱ期临床研究——PERMAETA 研究，纳入了来自8个中心的78例HER2阳性乳腺癌脑转移患者，结果表明吡咯替尼联合卡培他滨不仅对脑转移患者的中枢神经系统（CNS）和CNS外病灶均有效，尤其是对于既往未接受CNS局部放疗的患者，而且耐受性良好，有望成为HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的新的治疗选择方案。
3. HR阳性HER2阳性乳腺癌治疗新策略
众多临床前及临床研究提示，ER与HER2信号通路间存在交互作用，可介导对方的耐药，导致单一信号通路的阻断疗效欠佳，“抗HER2+内分泌药物”的联合一线治疗模式成为一种值得探讨的模式。TAnDEM研究显示，“曲妥珠单抗+阿那曲唑”对比单独阿那曲唑一线治疗HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌，客观缓解率（20% 和7% ，p=0.018）及PFS（4.8和 2.4月，p=0.0016）均显著提高，OS 并未有明显获益（28.5和 23.5月，p=0.325）。EGF30008研究显示，“拉帕替尼+来曲唑”较来曲唑单药一线治疗HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌可显著提高患者的PFS（8.2 和3.0 月，P=0.019），OS并未有明显获益（33.3 和 32.3月，p=0.113）。另一项Ⅱ期临床研究PERTAIN显示，与“曲妥珠单抗+AI”相比，“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+AI”一线治疗HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌使患者疾病进展风险降低35%，“抗HER 双靶+AI”获得的PFS（18.89 个月）非常理想，甚至可以媲美CLEOPATRA中“抗HER2双靶+化疗”的联合，提示对于部分经选择的HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌，“双靶抗HER2+内分泌药物”的联合模式可发挥强大的抗肿瘤作用，使部分患者免受化疗。2017年ASCO会议上报道了一项“抗HER2双靶+内分泌治疗”二线治疗晚期乳腺癌患者的研究ALTERNATIVE，该研究旨在（新）辅助或晚期一线“曲妥珠单抗+化疗”进展后的HR 阳性HER2 阳性晚期乳腺癌患者中，评估“曲妥珠单抗+拉帕替尼+AI”对比“曲妥珠单抗+AI”或“拉帕替尼+AI”的疗效。研究结果显示，抗HER2双靶组患者的PFS显著优于曲妥珠单抗组（11个月和 5.7个月，P=0.0064），OS的数据还未成熟。“曲妥珠单抗+拉帕替尼+AI”、“曲妥珠单抗+AI”、“拉帕替尼+AI”的ORR 分别为32%，14%，19%。双靶治疗组增加的不良事件主要为：腹泻（69%，9%，51%）、皮疹（36%，2%，28%）、恶心（22%，9%，22%）和甲沟炎（30%，0%,15%）。
4. HER2阳性新辅助治疗
目前，新辅助治疗方案已经取得了显著的进步，HER2+新辅助治疗后pCR不断提高，开启单靶时代的NOAH试验3显示传统化疗联合曲妥珠单抗的pCR 仅为38%，而最近的ADAPT研究显示单周紫杉醇联合双靶治疗的pCR 高达90.5%。越来越高的pCR也必将为后续治疗带来重大变革：新辅助治疗后获得临床完全缓解的患者，是否可以豁免乳腺手术？是否仅做腋窝淋巴结活检？这部分患者是否可以减少术后放疗的范围，降低相应并发症？这些重大的临床变革有待后续研究进一步证实。目前，对于腋窝淋巴结转移的患者或者有高危风险的HER2 阳性患者,推荐常规行新辅助化疗联合靶向治疗。而对于更早期的cT1a-1bN0M0 的患者则并不推荐常规新辅助化疗以及靶向治疗。
新辅助治疗是否可以为cT1cN0M0患者带来新的治疗变革依然存有一定争议。对于新辅助治疗后获得pCR的Ⅰ期乳腺癌患者而言，是否可以在之后的手术治疗或者系统治疗中降阶仍然是当前关注的热点。目前正在进行的临床试验作了一些尝试：I期HER2+和PAM50HER2-E/ERBB2 高表达患者的可能豁免手术。
双靶时代带来了更加强力的靶向治疗，同时也对目前的新辅助治疗策略提供了新的思路：1.化疗升阶梯是否可以带来获益？TRAIN-2 研究7显示9个疗程含蒽环药物的化疗方案联合双靶治疗和9个疗程的去蒽环方案联合双靶治疗后病理完全缓解率基本一致（67%比68%），且各个预设亚组分析显示两组的病理完全缓解率均没有统计学差异，而含蒽环方案引起了更为严重的发热性中性粒细胞降低以及严重的心脏事件。因此术前化疗继续增加蒽环药物并不是理想选择。CONPASS研究给我们提示：对于不同的患者可以给予不一样的策略。对于接受新辅助化疗联合双靶治疗后获得病理完全缓解的患者，术后可以不必继续给予辅助化疗；而对于不能获得病理完全缓解的患者，则需要术后接受1年TDM1辅助治疗或者1年其他辅助方案。NeoSphere8 以及KRISTINE 研究9提示：无论采用何种新辅助治疗方案，获得病理完全缓解的患者的预后优于不能获得病理完全缓解的患者。来自西班牙的PHERGain研究，拟通过FDG-PET/CT评估患者对治疗的反应性并筛选出免于化疗的患者。研究将356名HER2阳性患者按照1：4随机分为TCbHP 组【多西紫杉醇（T）+卡铂（Cb）+曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）】（A）以及双靶治疗±内分泌治疗组(B),A组不论PET/CT结果常规完成6疗程治疗，B组根据2周期后PET/CT评估结果，将肿瘤缓解的患者继续接受6周期原治疗，未缓解患者则接受6疗程TCbHP治疗。结果显示A 组的pCR显著高于B组（分别为57.7%和35.4%，p<0.01）,而无论A组或是B 组， PET缓解的患者pCR显著高于未缓解的患者（A组：65.6%比10%；B组：37.9%比25.9%）。最终结果显示B组治疗不敏感的患者转而接受6疗程TCbHP治疗依然是疗效较差的患者，这说明PET/CT在早期评估靶向治疗敏感性上有一定价值。
综上，HER2阳性乳腺癌患者接受新辅助治疗绝不仅仅只是为了提高保乳率以及根治手术率，新辅助治疗的适应证在扩大；HER2阳性患者新辅助治疗方案的优选方案依然是6疗程TCbH 方案；治疗早期的精准疗效评估可能实现HER2阳性患者的个体化治疗。
5. HER2阳性乳腺癌的术后辅助治疗：
HER2 阳性患者需要靶向治疗，但并非所有适合靶向治疗的患者都需要双靶向治疗。
APHINITY研究及其中国人群数据显示，与曲妥珠单抗相比，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗方案能够降低患者的复发风险，其中淋巴结阳性患者获益最显著。因此，对于有高危复发风险，尤其是腋窝淋巴结阳性的患者，推荐使用双靶向治疗方案。但对于腋窝淋巴结阴性的患者，需综合其他危险因素（如肿瘤大、ER阴性、Ki-67高表达等）选择最佳的治疗方案，部分患者也可考虑曲妥珠单抗治疗后序贯奈拉替尼。
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