卵巢癌5年复发率高达70%，靶向药奥拉帕利或让生存期延长近4倍

卵巢癌是女性常见肿瘤，由于其早期症状不明显且缺乏有效的筛查手段，约70%的患者发现时已是晚期，五年生存率仅有39%，且5年复发率高达70%，为此，卵巢癌也被称为女性的“隐形杀手”。

手术和化疗是卵巢癌的主要治疗手段，尽管多数患者治疗后能达到缓解，但大多数都会复发，一旦复发，通常不可治愈。

那么，有没有什么办法能预防或降低复发风险呢？

PARP抑制剂奥拉帕利带来“治愈”希望

答案是肯定的！有一类药物的辅助治疗能够显著降低患者的复发风险，提高生存期。这类药物就是以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂。

2014年，美国药监局（FDA）批准了阿斯利康的奥拉帕利上市，用于胚系BRCA突变晚期卵巢癌的维持治疗。

这个药物效果如何呢？2020年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上公布的SOLO1研究5年随访结果显示：奥拉帕利治疗的中位无进展生存期（mPFS）长达56个月（安慰剂组仅为13.8个月）、可降低67%的疾病进展或死亡风险、48%的患者5年无疾病进展，这部分患者可能已经实现了临床“治愈”。

这个结果无疑是激动人心的，奥拉帕利打破了卵巢癌的治疗格局，患者终于不用在复发后“坐以待毙”了。

为卵巢癌患者带来“治愈”希望的奥拉帕利是一种PARP抑制剂，它精准靶向PARP蛋白，通过“合成致死”的方式促使肿瘤细胞凋亡。

那么，什么是合成致死呢？

在我们机体发育的任何阶段，都可能发生DNA突变，为了纠正这些异常，体内有对应的修复团队，比如PARP和BRCA这两类蛋白，专门负责修复DNA突变。

对于BRCA突变的癌细胞，由于BRCA蛋白纠正DNA突变的功能异常，仅能依靠PARP蛋白对抗DNA突变，维持癌细胞的基本存活。PARP抑制剂的作用就是阻断PARP蛋白的DNA修复功能，让癌细胞积累DNA突变 “暴毙”而亡，这便是“合成致死”。

PARP抑制剂已在国内获批，且纳入医保

2018年8月，我国也批准了奥拉帕利上市，用于卵巢癌的治疗，此后，国内陆续批准了尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利等PARP抑制剂用于卵巢癌治疗。并且还纳入了国家医保，让更多卵巢癌患者获得治疗机会。

表1.中国获批上市的PARP抑制剂

细心的读者可能发现了，PARP抑制剂的适应症几乎都有强调BRCA突变，根据前面介绍的合成致死机理，就可以理解了。那么，卵巢癌患者接受PARP抑制剂治疗前是否只测BRCA就够了？

答案是否定的。BRCA1/2 仅为同源重组修复通路（Homologous recombination repair, HRR）上两个常见的突变基因，HRR通路上其他的基因突变也可以引发同源重组缺陷（Homologous recombination deficiency, HRD）。由此可见，仅测BRCA突变会有一定比例的患者错失治疗机会。

PAOLA-1研究表明，BRCA1/2野生型HRD阳性的患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗患者中位PFS 也可延长11.5个月（28.1个月 vs 16.6个月）。凭借该临床试验，2020年5月，FDA 批准奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD阳性卵巢癌一线维持治疗。无独有偶，2019年10月，尼拉帕利被FDA批准扩展适应症至具有同源重组缺陷（HRD）的晚期卵巢癌。

然而，HRD涉及基因组位置较大，因此检测费用要高于BRCA检测。我国已将奥拉帕利、尼拉帕利等四个PARP抑制剂纳入医保，根据医保适应症，必须进行BRCA基因检测。若经济条件允许的情况下，可直接进行包含BRCA基因和HRD状态的检测，这样可以避免BRCA阴性HRD阳性的患者错失治疗机会

如何进行BRCA和HRD检测？

2019年，我国药监局批准了艾德生物（SZ：300685）开发的BRCA基因检测产品上市，并先后批准其用于奥拉帕利和帕米帕利的伴随诊断，因此，患者们可以在医院内获得合规的BRCA基因检测。

如果在第三方检测机构检测，那就要了解一下其BRCA检测的产品来源，是使用国家批准产品检测还是自己开发的方法检测，若自己开发，那就是违规检测，因为医学检验实验室的相关管理办法明确要求使用药监局批准的产品进行检测。

目前为止，国内还没有HRD检测产品获批上市，此时，作为具有明确临床价值的诊断项目，国家相关法规明确可以使用实验室自己开发的检测试剂，又叫LDT。

当不得不选择LDT检测时，患者务必擦亮眼睛，摸清检验实验室的资质和水平，尽量从三方面考虑：

1. 资质要齐全，如医疗机构执业许可证、PCR或NGS实验室认证等；
2. 质量有保证，如获得CAP认证或ISO15189认可等；
3. 优中选优，优选上市企业或者国内肿瘤基因检测知名的企业，如艾德、燃石、世和等。

总结：PARP抑制剂的上市、医保的覆盖，为卵巢癌患者带来了新生机会，从BRCA到HRD，基因检测为患者照亮前行的道路。但是在选择检测机构检测时，务必擦亮眼睛。

参考文献：

[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394-424. doi: 10.3322/caac.21492. Epub 2018 Sep 12. Erratum in: CA Cancer J Clin. 2020 Jul;70(4):313. PMID: 30207593.

[2] Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA 2017; 317(23):2402–2416.

[3] RAY-COQUARD I, PAUTIER P, PIGNATA S, et al. Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med, 2019, 381(25): 2416-2428.