一提到信号通路，每一个搞科研的医学人士都感到很难很绕很庞杂，其实信号通路很简单，只要你把握住生命的基本规律，自然你就会很快把握它，我在这里帮大家学好信号通路，成为一名优秀的科研型医生！人体内外环境每时每刻都在不断变化，而我们的细胞作为人体的基本单位能感受内外环境的变化信息，对环境变化做出应答，产生相应的生物学反应靠的就是信号通路。人体细胞针对特定的化学信号所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程被称为细胞信号转导（cellular signal transduction）。信号分子通过特异性识别并结合存在于靶细胞膜或细胞内的受体，激活胞内信号分子发生生物化学反应，引起蛋白质分子构象、酶活性及基因表达等方面的改变，从而使机体在整体上适应外界环境的变化。在人体内，神经、内分泌及免疫等系统的正常运行都离不开细胞信号转导。如果机体细胞内或细胞间不能进行有效的信号传递，就会影响细胞的增殖、分化、代谢、凋亡等生命活动，可能会导致疾病甚至死亡。
说信号通路那就离不开信号？啥叫信号呢？信号其实就是信息，人无时无刻不在接受信号，人体内那无穷无尽的细胞自然也要信号，他们的信号不像整体生活的现实世界什么声音光电子而是一个个信号分子，人体细胞内外能够携带或传递信息，调节细胞生命活动功能的生物分子称为信号分子（signaling molecule）或称信息分子。由细胞分泌的，在细胞间传递信息，调节细胞生命活动的信号分子称为细胞间信号分子，或称第一信使（first messenger）。第一信使携带各种细胞外信息，通过细胞受体将信息转导入细胞内，调节细胞的生物学功能（细胞间）。第一信使与靶细胞膜上特异受体结合后，在胞质内产生的小分子细胞内信息物质，如cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2＋、NO等，称为第二信使（second messenger）（细胞内）。第二信使能将细胞外信息放大、诱导靶细胞特异应答而产生的一系列生物学效应。还有第三信使，他就是指负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白。
既然是信号分子，那我们给信号分子分类一下。（一）细胞间信号分子根据细胞外化学信号有可溶性和膜结合性两种形式。
（一）可溶性信号分子作为游离分子在细胞间传递
根据其溶解特性分为脂溶性和水溶性化学信号两大类
根据在体内的作用距离分为内分泌信号、旁分泌信号、神经递质三大类
（二）膜结合性信号分子需要细胞间接触才能传递信号
（二）细胞内信号分子
细胞内信号分子是在细胞内传递细胞调控信号的化学物质，包括胞内第二信使和参与信号转导的蛋白信号分子（又称信号转导蛋白）。信号转导蛋白多为一些酶分子，一类为催化第二信使生成与转化的酶，如腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）、鸟苷酸环化酶（GC）、磷脂酶C（phospholipase C，PLC）等；另一类酶为蛋白激酶和蛋白磷酸酶，催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰，如蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、蛋白酪氨酸激酶等。还有一些没有酶活性的信号转导蛋白，通过其活性变化传递信息，如G蛋白、衔接蛋白等。
信号通路的概念
信号通路，信号转导，signal pathway狭义能够把胞外的分子信号经过细胞膜传到细胞胞内然后发生效应的一系列酶促反应通路。基础科研中不限定从胞外到胞内，指信息从一个分子传到另外的分子的过程。信号通路本质上就是前人研究的比较透彻的一些分子，包括他的调控方式的一个总结。信号通路的构成要素
构成信号通路的三部分原件：
1.受体（receptor）和配体（ligand）
2.蛋白激酶（kinase）3.转录因子（transcription factors）
1、受体（receptor）和配体（ligand）受体（Receptor）：指一类能传导细胞外信号，并在细胞内产生特定效应的分子。包括膜受体和胞内受体。配体（ ligand ）：指一种能与受体结合以产生某种生理效果的物质。细胞外能与受体结合的分子一般称之为配体，包括激素生长因子，细胞因子，神经递质，还有其他各种各样的小分子化合物；信号传导过程：那么当配体特异性的去结合到细胞膜也或者是细胞内的受体，配体和受体结合之后细胞内的一系列蛋白就会依次对下游蛋白的活性进行调节，包括是激活或者是抑制的作用，从而将外界的信号进行逐步的放大，传递， 最终产生一系列综合性的细胞应答上游蛋白对下游蛋白的调节主要是通过 添加或者去除磷酸基团，从而改变下游蛋白的这个空间构象来完成的。
2、蛋白激酶（kinase）
蛋白激酶是一类磷酸转移酶，作用是把ATP的磷酸基转移到它底物的 某个蛋白的特定的氨基酸残基上面去，从而就改变了这个下游蛋白的构象。
酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)
3、转录因子（transcription factors）
对基因转录有调节作用的蛋白，那么细胞对信号转导有诸多 反应，最终都是涉及到蛋白和DNA相互识别和相互作用，引起一些基因表达 的改变，所以也有人把信号通路当中的转录因子统称为第3信使:
第一信使是配体，与受体结合；第二信使是配体和受体结合之后激活的胞内的信号分 子 小分子物质，有助于信号向胞内进行传递，比如环磷腺苷cAMP，环磷鸟苷cGMP，以及钙离子等等，主要的作用就是活化蛋白激酶。
常见信号通路讲解：
Wnt signaling pathway
Wnt/β-catenin通路调控机制：当Wnt蛋白与细胞表面Frizzled受体家族结合后的一系列反应，包括Dishevelled受体家族蛋白质的激活及最终细胞核内β-catenin水平的变化。Dishevelled (DSH) 是细胞膜相关Wnt受体复合物的关键成分，它与Wnt结合后被激活，并抑制下游蛋白质复合物，包括axin、GSK-3、与APC蛋白。axin/GSK-3/APC 复合体可促进细胞内信号分子β-catenin的降解。
当“β-catenin 降解复合物”被抑制后，胞浆内的β-catenin得以稳定存在，部分 β-catenin进入细胞核与TCF/LEF转录因子家族作用并促进特定基因的表达。Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但也参与成年动物的正常生理过程。如下图所示，现在已发现三种Wnt信号通路，分别是经典Wnt通路（canonical Wnt pathway）、非经典Wnt/平面细胞极化通路（noncanonical Wnt/planar cell polarity pathway，PCP）和非经典Wnt/钙离子通路（noncanonical Wnt/calcium pathway）。所有这三种Wnt信号通路都由Wnt蛋白配体与其受体卷曲受体的结合来激活，将信号传给胞内的散乱蛋白。经典Wnt信号通路参与基因表达的调控，非经典平面细胞极化通路调控细胞骨架控制细胞形状，非经典Wnt/钙离子通路调控细胞内钙离子的浓度。Wnt信号通路常用于临近的细胞之间的通信（旁分泌）或同个细胞自身的通信（自分泌）。Wnt信号通路在动物中高度保守，从果蝇到人类都非常类似。
AMPK signaling pathway
腺苷酸激活蛋白激酶 (AMPK) 在细胞能量稳态调节中起到关键作用。在低血糖、低氧、缺血和热休克等情况下，可激活AMPK。AMPK可作为异源三聚体复合体出现，内含一个催化性α亚单位和调节性β和γ亚单位。AMP结合到γ亚单位后，可变构激活复合体，使其苏氨酸172位点更易磷酸化的底物，在α亚单位的激活环中更易被主要的上游AMPK激酶LKB1 磷酸化。AMPK还能被CAMKK2在苏氨酸172位点直接磷酸化，这是由代谢激素（如脂联素和瘦素）刺激后胞内钙离子水平变化引起的反应。作为细胞能量感受器，AMPK 可对ATP低水平做出反应，被激活后，可对补充细胞 ATP 供应的信号转导通路做出正向调控，这些通路包括脂肪酸氧化和自噬。
Apoptosis细胞凋亡，为一种细胞程序性死亡。相对于细胞坏死（necrosis），细胞凋亡是细胞主动实施的。细胞凋亡一般由生理或病理性因素引起。而细胞坏死则主要为缺氧造成，两者可以很容易通过观察区分开来。Caspase家族属于半胱氨酸蛋白酶。起始组Caspase包括caspase-2,-8,-9,-10,-11和-12,与促凋亡信号紧密相连，一旦激活，这些酶会切割并激活下游的效应组Caspase，包括Caspase-3,-6,-7。效应 Caspase通过对细胞内蛋白特定的天冬氨酸残基位置处进行切割实现细胞的凋亡。FasL和 TNF对Fas和 TNFR的结合能够激活caspase-8和-10。DNA损伤诱导PIDD的表达，PIDD与RAIDD 和caspase-2结合并激活caspase-2。受损线粒体中释放的细胞色素C与caspase-9的活化相关。XIAP抑制Caspase-3,-7,-9。线粒体释放多种促凋亡因子,如Smac/Diablo、AIF、HtrA2、EndoG，和细胞色素C。
Autophagy细胞自噬（autophagy），作为真核细胞内一种应激过程，涉及细胞内众多信号途径及生物大分子以及受损细胞器的降解、循环。自噬过程中，细胞利用溶酶体内的水解酶将细胞质内受损的亚细胞器、非正确折叠的蛋白质等物质降解为脂肪酸、氨基酸等物质，并将这些物质循环再利用，维持细胞内物质与能量的稳定，使细胞在不同生理状态下保持正常。LC3-II、Beclin-1和P62均是自噬的标志性蛋白。mTOR 激酶是自体吞噬诱导过程中关键的分子，激活 mTOR 的通路如 Akt 和 MAPK 信号通路抑制自体吞噬，负调控 mTOR 的通路如 AMPK 和 p53 信号通路促进自体吞噬。
Chemokine signaling pathway趋化因子是一类分子量小的细胞因子，其主要作用是在稳态和病理条件下募集白细胞亚群。趋化因子受体表达于细胞表面，是与G蛋白偶联的7次跨膜蛋白，趋化因子就是与受体结合后传递细胞信号的。通过趋化因子受体激活G蛋白后，紧接着激活磷脂酶C（PLC）。PLC催化磷脂酰肌醇（4,5）-二磷酸（PIP2）分解生成肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG），两者都是第二信使分子，可以进一步扩大细胞内信号传导; DAG激活蛋白激酶C（PKC），IP3触发细胞内储存钙的释放。二者的激活可以触发许多信号级联反应（例如MAP激酶途径），如趋化性，脱粒，超氧化物阴离子的释放以及细胞粘附分子亲和力的变化。趋化因子也是通过这种机制来诱导响应细胞定向趋化。
Hippo signaling pathwayHippo信号通路由一组保守的激酶构成，是一条抑制细胞生长的信号通路。在哺乳动物中，Hippo信号通路上游的膜蛋白受体感受到胞外环境的生长抑制信号后，经过一系列激酶的磷酸化反应，最终作用于下游效应因子YAP和TAZ。YAP和TAZ继而与细胞骨架蛋白相互作用，被滞留在胞质内，不能进入细胞核行使其转录激活功能，从而实现对器官大小和体积的调控。YAP/TAZ在 Hippo 信号通路中起到“承上启下”的作用。Hippo（Hpo）信号通路包含一个最为核心的信号轴，即Hippo 磷酸化蛋白激酶Warts（Wts），一旦Wts（哺乳动物中为LATS1/2）被磷酸化，该蛋白激酶被激活，导致下游信号通路的一系列变化。.
JAK-STAT signaling pathway
JAK-STAT信号通路从黏菌和蠕虫到哺乳动物，是高保守的。若JAK-STAT的功能被打乱或失调（通常是遗传或获得性的基因缺陷）会导致免疫缺陷综合征及癌症。它是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，使得细胞外的化学信号跨越细胞膜并将信息传送到细胞核内DNA上的基因启动子上，最终引起细胞中DNA转录与活性水平发生改变。JAK-STAT系统是除了第二信使系统外最重要的信号途径。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。
MAPK signaling pathway
MAPK通路作用机制：胞外信号→膜受体→RAS→MAP3K→MAP2K→MAPK然后再进一步活化其他下游靶基因。
MAPK主要由四个亚家族，分别是：
细胞外信号调节激酶(extracellular-signalregulated protein kinase, ERK)
p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)
c-Jun氨基末端激酶(JNK)细胞外信号调节激酶5(ERK5)这几种MAPK亚家族参与的信号转导通路司职不同的功能，如ERK调控细胞生长和分化，JNK和p38 MAPK信号通路在炎症和细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。
MAPK信号通路是真核细胞介导细胞外信号到细胞内反应的重要信号转导系统。MAPK通路相关信号是一类高度保守的蛋白激酶家族，共发现有19种MAPKKK（也称MAP3K或MEKK），7种MAPKK（MAP2K)和14种MAPK。它们之间为上、中、下三层级联信号分子，MAPKKK活化MAPKK，后者再活化MAPK，即细胞外信号→MAPK激酶的激酶(MKKK)→MAPK激酶(MKK)→MAPK，调节细胞的生长、分化、凋亡和死亡等多种生理过程。如下图所示，MAPK信号通路主要包含经典MAPK信号通路、JNK/p38MAPK信号通路和ERK5三条信号通路，其中，最早发现的经典的 Ras-Raf-MAPK 信号转导途径，参与各种生长因子、细胞因子、丝裂原以及激素受体活化后的信号转导，在细胞的增殖、生长和分化等方面有重要的调节作用。
mTOR signaling pathway
雷帕霉素mTOR可对细胞外相关因子刺激产品应答，包括生长因子、胰岛素、营养素、氨基酸及葡萄糖。在哺乳动物中，是一种高保守的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶。如下图所示，mTOR有两种复合物存在形式，mTORC1和mTORC2。mTORC1由 mTOR、Raptor、PRAS40、Deptor、mLST8、Tel2和Tti1组成，一般对生长因子、氨基酸、氧化应激和机能状态转变刺激产生应答，涉及脂代谢、自噬、蛋白合成和核小体生物合成等多个生物过程。mTORC2，由mTOR，mSin1，Rictor，Protor，Deptor，mLST8，Tel2和Tti1组成，主要应答生长因子刺激，调控细胞骨架组织及代谢。mTOR主要是通过PI3K/Akt/mTOR途径来实现对细胞生长、细胞周期等多种生理功能的调控作用。
Notch signaling pathwayNotch信号通路是多细胞生物体内一类高度保守的信号通路，通过参与细胞间相互作用介导外界环境对细胞的影响和调控，在生物体的早期发育中程序性地操控细胞的命运和组织的分化。在哺乳动物中，有四种不同的notch受体，分别称为NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4。Notch受体是一类单次跨膜蛋白。其胞外段（N端）由EGF样重复片段和一个近膜区的负向调节区域（NRR）构成，而NRR是由3个Lin12/Notch重复片段和1个异二聚化区域（HD）组成。胞内段通常由一段蛋白结合RPBJ相关分子（RAM）区域、7个锚蛋白重复片段、1个转录激活区域（TAD）和1个PEST（富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸）降解决定子区域构成。
PI3K-Akt signaling pathway磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/AKT（蛋白激酶B）信号通路可由各种不同类型的细胞刺激物和毒素激活，可参与许多细胞基本进程的调控，其中包括细胞生长、转录、翻译、细胞增殖、细胞运动及糖原代谢。PI3K-AKT信号通路异常会引起癌症与糖尿病等疾病。许多生长因子激活PI3K家族成员，进而促使一种脂质信号分子PIP2转变为另一种脂质信号分子PI（3,4,5）P3。这一磷酸化产物激活蛋白激酶，激发PI3K-AKT信号通路。如下图所示：生长因子与其酪氨酸激酶受体或G蛋白偶联受体结合后，可分别激活Ia和Ib家族PI3K异构体。同时，PI3K在细胞膜上催化PIP3的生成，然后PIP3进入细胞作为第二信使协助激活Akt。Akt一旦激活，可通过磷酸化底物在凋亡、蛋白合成、代谢和细胞周期中调控关键细胞反应。
TGF-β signaling pathway转化生长因子β (TGF-β) 超家族信号转导在众多生物系统中对细胞生长、分化和发育的调节发挥重要作用。一般而言，信号转导起始于配体诱导的丝氨酸/苏氨酸受体激酶寡聚化和胞浆信号转导分子Smad2 和 Smad3等的磷酸化。Smads 的羧基端被活化受体磷酸化后导致其与常见信号转导因子 Smad4 结合，并转运入胞核。激活的Smads可通过与转录因子结合，调节各种不同的生物学效应，导致细胞状态特异性转录调节。正如下图所示，转化生长因子包括Activin、TGFβ和BMP，一旦与相应的受体结合后，会使细胞内信号转到分子Smads磷酸化，从而激活信号通路。
TNF signaling pathway
肿瘤坏死因子（TNF），又称为TNFα，是一种可以直接杀伤肿瘤细胞，对正常细胞没有明显的细胞毒性的细胞因子。它参与全身炎症反应，是组成急性期反应的细胞因子之一。主要由活化的巨噬细胞产生，不过许多其他类型的细胞，如CD4 +淋巴细胞，NK细胞，嗜中性粒细胞，肥大细胞，嗜酸性粒细胞和神经元也可以产生TNF。TNF可结合的受体由两种，TNFR1（TNF受体1型）和TNFR2（TNF受体2型）。TNFR1在大多数组织中都可以表达，并且可以通过可溶性三聚体形式TNF完全激活，而TNFR2通常存在于免疫系统的细胞中。由于大多数关于TNF信号的信息来源于TNFR1，因此TNFR2的作用可能被低估。结合后，TNF触发许多途径的激活，包括NFkB和MAPK途径。
VEGF signaling pathway
VEGF通路的作用主要为在保存现有血管的同时促进新血管生成，但在内皮细胞生长因子数量远多于抗血管内皮细胞生长因子的情形下，会导致血管异常。在内皮细胞中，并没有很多研究表明VEGFR-2是VEGF主导反应的重要调控因子。但是，在生理及病理血管生成中，VEGFR-2是关键的信号传导因子。VEGF与VEGFR-2结合后，会引起不同的级联信号通路，使相关基因表达上调，从而介导内皮细胞增值迁移并有利于内皮细胞的存活，同时也促进血管通透性。如图所示，VEGF与VEGFR-2结合后，CEGFR-2会形成二聚体，进而激活胞内的PLCγ；MAPK信号通路会随即发起DNA合成及细胞生长。
联系客服
