这是生物制药圈的常态，高风险高回报。任何新药临床结果出来之前，谁都不敢打保票，如果失败，一文不值，如果成功，股价暴涨。在今天之前，Tesaro股价一年之内其实已经跌了33%，一夜之间咸鱼翻身。
这是个什么神药呢？
它名字叫Niraparib，是一个针对PARP基因的靶向药物，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。对了，它是口服药，所以病人按时在家里吃就好，不用去医院输液。
它效果如何？
TESARO公司今日宣布的卵巢癌在研新药Niraparib在III期临床试验中显著地延长了病人的无进展生存期。更为关键是，无论病人的生殖细胞是否带有BRCA基因突变，该Niraparib均能对其起效。TESARO预期将在今年第四季度递交NDA与MAA申请。
针对晚期卵巢癌的三期临床数据，病人都是化疗后复发，Niraparib展现了极为良好的疗效。结果显示对有BRCA基因突变的卵巢癌，每日口服Niraparib一次，“中位无进展生存时间”是21个月，而对照组（使用化疗）的病人，只有5.5个月。
在不带有BRCA基因突变的组里，Niraparib同样疗效显著——经治后，病人的无进展生存期中位数为9.3个月，而对照组中的这一数字仅为3.9个月。在这些病人里，Niraparib对那些肿瘤上带有同源重组修复突变（HRD）的病人的治疗效果更为出色。由于HRD能影响双链DNA修复，研究人员设想在Niraparib对DNA修复机制的进一步抑制下，肿瘤细胞同样会因为出现大量DNA损伤而死亡。这个设想在临床试验中得到了证实——对肿瘤细胞带有HRD的病人来说，Niraparib治疗能将她们的无进展生存期中位数从3.8个月延长到12.9个月。
“无进展生存”是癌症临床试验最常用的指标之一，描述的不是病人总生存时间，而是有效控制肿瘤的时间，这段时间内，肿瘤可能是缩小，也可能是没变，总之，没有恶化，病人生活状态会比较好，生活质量高。
21个月对5.5个月，几乎是4倍！
当然，病人的总生存时间一般会显著超过“无进展生存”，也就是说使用Niraparib的BRCA突变病人，平均都能存活远超21个月，对复发的晚期卵巢癌病人来说，这是很惊人的。
毫无疑问，一旦此药上市，医生和病人都会毫不犹豫选择，这就是这个药值钱，股票公司暴涨的根本原因。
为什么PARP对BRCA突变癌细胞特别有效？
刚才说了，Niraparib是属于PARP抑制剂，这是一类针对PARP基因的靶向药物，它不是对任何癌症都有效，而是主要用于BRCA1/2基因突变的病人，这体现了现在常说的癌症“精准医疗”。
人每天大约进行2万亿次的细胞分裂，细胞分裂时DNA的复制难免出现错误，这些错误需要DNA自带的机制进行修复，从而保持遗传物的稳定，而DNA修复工作的顺利完成不可或缺的就是修复酶。PARP和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的主要“工具”，是守护我们细胞健康的“左右护法”。所以，如果没有，保证了DNA突变后，99.9999%以上都能被顺利修复，不然癌症发病率会比现在高得多。
但有些人由于先天或者后天原因，细胞BRCA基因本身就发生了突变，失去活性，因而他们的DNA突变后修复概率大大减弱，会快速积累更多的基因突变，这类人群产生癌症的概率也就大大增加。
由于还不完全清楚的原因，BRCA突变后主要影响女性，尤其会导致卵巢癌和乳腺癌提高。乳腺癌概率从不到10%，增加到55%到65%。卵巢癌概率从1%，最多增加到39%。
BRCA突变对癌细胞来说是双刃剑。
一方面，它是优势，因为它能更快地积累基因突变，进化得更快，更容易产生耐药性，等等。
但另一方面，它是劣势，因为已经没有BRCA的癌细胞，如果再没有了PARP，就彻底失去了修复DNA的能力，这会导致极度混乱，很快细胞就会死亡，即使癌细胞也不行。由于已经没有BRCA，癌细胞变得非常依赖PARP。一点混乱是优势，彻底混乱谁都受不了。
最强调组织纪律性的是谁？不是普通群众，而是黑社会。
癌细胞就像黑社会，他们喜欢通过BRCA突变来获得一些“不守规矩”的能力，平时很爽，但BRCA+PARP同时没有的话，就变成了“自杀性疯狂”。
使用PARP抑制剂，BRCA突变癌细胞会彻底无法修复DNA，从而阻断癌细胞的修复，进一步导致癌细胞的死亡。由于正常细胞拥有多条修复断裂DNA的信号通路，而癌细胞通常伴有基因缺陷，所以PARP可以在靶向癌细胞的同时，绕过健康细胞，从而有较小的副作用。
Niraparib应该会是第二个上市的PARP抑制剂，去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂Olaparib（也叫Lynparza），它因为效果显著被批准用于BRCA突变的卵巢癌，销售峰值预计会达到每年20亿美元！
毫无疑问，这是个巨大的市场，因此后面还有好几个类似药物在追赶，光在美国就还有Rucaparib（Clovis公司），Talazoparib（Medivation公司）。咱们中国也有，走在最前面的“百济神州”BGB-290，已经在澳洲临床试验中展现了疗效，希望能尽快在中国开展临床试验，惠及患者。
这些药虽然在某些特性上有点不同，但机理大致相同，最后肯定都会抢同样的市场。站在公司商业角度来说，是挺大的挑战，但对病人来说，选择多肯定是好事，何况这样的竞争应该会导致药物价格下降，政府谈判的砝码增加，最终希望医保能承担，不然一个月上万中国多数人吃不起。
虽然PARP抑制剂主要针对人群是乳腺癌和卵巢癌病，但其它癌症中也有部分携带BRCA突变，或者别的DNA修复缺陷，它们理论上使用PARP靶向药物效果也会不错，包括部分前列腺癌，输卵管癌，胰腺癌，儿童急髓白血病等。针对它们的临床试验都在进行中，拭目以待。
年轻女性的福音
PARP抑制剂的成功对年轻女性患者尤其重要。
所有乳腺癌中大概只有1%是BRCA突变，但是在40岁以下年轻女性中的比例高得多。这不难理解，癌症发生需要多个基因突变，因此一般要很多年的积累，但如果BRCA突变，会导致基因突变加快，因此这些人年轻时候得癌症的几率更大。
姚贝娜，陈晓旭都是年轻乳腺癌患者，后来也都因此去世。从概率上讲，她们很可能携带BRCA基因突变，如果真是这样，使用现在的PARP抑制剂，或许会有非常不同的结果，很可惜，她们没有等到这样的机会。
最近38岁的滴滴总裁柳青也患上乳腺癌，我很佩服她公开的勇气，祝福她治疗顺利。她的这种情况也肯定应该做BRCA检测，无论结果如何，都能更好地针对性用药。
同时，如果年轻女性患者有子女，或者以后准备生育，这些基因突变的信息还能指导是否需要给子女做类似检测，以便了解风险。
来源：菠萝因子
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