人人学懂病理学（十）

前   言   

上一期我们学习了艾滋病和机体对感染的反应。这一期我们将介绍微生物如何逃避机体的第一道防线以及细菌、病毒的耐药性。

作者 |三岁

01

微生物如何逃避机体的第一道防线

机体的第一道防线主要包括皮肤和黏膜。皮肤广泛覆盖在身体表面，能够防止水分、气体等小分子物质的进出，同时阻止细菌、病毒等病原体通过完整皮肤的入侵。黏膜则主要分布于胃肠道、呼吸道等内部环境，它们具有分泌黏液的能力，可以粘住并阻止病原体进入体内。

1. 1.    皮肤

通过伤口或动物载体是微生物侵入皮肤的最容易实现的途径。许多微生物通过昆虫叮咬刺穿人体皮肤从而进入人体，例如蚊媒疟疾（图1）。狂犬病毒依赖于被感染的狗或蝙蝠等大型动物叮咬人类，然后利用乙酰胆碱结合受体进入神经元细胞。HIV病毒一旦进入血液(例如通过受污染的针头进入人体)，病毒表面的gp120抗原就可与CD4受体结合，再通过CD4受体与辅助性T细胞结合。在这些例子中，微生物本身没有穿透皮肤的特殊特征，但有些微生物，如钩虫或血吸虫的蠕虫幼虫具有裂解蛋白酶，它们能够消化并穿透完整的皮肤。

图1 蚊虫叮咬皮肤

有些病毒有一把“打开门的钥匙”，因为它们有受体，可以结合宿主细胞表面的特定分子，使它们能够进入人体。一个很好的例子是鼻病毒，它与粘膜细胞上的细胞间粘附分子1 (ICAM-1)结合。

2.胃肠道

幽门螺杆菌是唯一在胃酸中活跃生存的病原体。它通过产生一种将尿素转化为氨的脲酶来实现这一点，从而改变其微环境的pH值。保护性覆盖物保护细菌孢子、原生动物包囊和厚壁蠕虫卵，它们可以逃避消化道的酸和酶(图2)。许多非包膜病毒(甲型肝炎病毒、轮状病毒、呼肠孤病毒和诺瓦克病毒[现更常被称为诺如病毒])对消化液有抵抗力。细菌还可以“隐藏”在没有充分咀嚼的食物中，以避免酸度。一些寄生虫的卵(例如贾第鞭毛虫)实际上需要胃酸作为刺激，使它们孵化成能够感染肠道的滋养体。

图2 防止细菌攻击

3.呼吸道

正常的粘膜纤毛防御系统可能受到宿主自身行为的损害，如吸烟或吸入胃酸。产生神经氨酸酶的微生物可以降解粘蛋白层，嗜血杆菌和博德特拉菌产生的毒素可以麻痹粘膜纤毛。即使粘膜纤毛机制运作良好，一些病毒仍然可以通过粘附在上皮表面的特定方法来避免被粘膜纤毛防御系统排出，例如流感病毒的血凝素。一旦防御系统被破坏，例如，在重感冒或流感中（细菌性肺炎很常见），如果不治疗，可能会导致严重的支气管肺炎，死亡率很高(图3)。

图3 流行性肺炎患者胸片示双肺广泛可见绒毛状影或肺泡影

许多微生物能够避开机体的第一道防线，甚至不穿过上皮表面，而是在上面生长。皮肤真菌（如足癣和皮肤病毒[引起疣的乳头状瘤病毒]）生活在皮肤的表层。肠道病原体，如霍乱弧菌，在黏液层繁殖，释放引起水样腹泻的外毒素。有些细菌（如葡萄球菌）如果产生污染食物的外毒素，它们甚至不进入人体就会对我们造成伤害。

如果第一道防线已经被攻破了，这时候免疫系统和炎症机制仍然能够保护我们，但微生物有一些聪明的技巧来避免它们。

首先，免疫系统必须发现入侵者，因此入侵者可以通过脱落来改变它们的表面抗原，在感染过程中改变抗原或者产生许多变异抗原，这样感染事件就不会产生有用的免疫记忆。

下一个阶段是通过吞噬作用、补体介导的裂解、抗体介导的机制或中性粒细胞活性来杀死微生物。而有些微生物会进化出一些绕过这个阶段的方法（表1）。

表1 微生物用来逃避免疫系统的机制

细菌需要生存、复制并脱落以寻找宿主。正常的菌群或共生菌可以做到这一点，并且不会造成机体损害。但病原体贪婪，可通过以下几种方式对机体造成损害：宿主炎症细胞释放炎症介质和有毒物质、微生物产生损害宿主组织的物质以及微生物直接对细胞造成损害。

4.哪些人更容易受到感染

让我们考虑一个正常健康的人：这个人没有营养不良，没有服用免疫抑制药物，也没有刚从手术中恢复过来。从微生物的角度来看，人的身体表面覆盖着皮肤，皮肤上有孔洞，大多数孔洞通向汗管和其他皮肤附属物，微生物可以生活在这些孔洞里而不会引起特别的问题。如果有什么东西扰乱了宿主和细菌之间的平衡，例如，皮脂腺分泌的成分改变通常导致毛囊颈部堵塞，堵塞后细菌繁殖会破坏毛囊的上皮防线，从而引发周围皮肤的炎症。事实上，皮肤生来就是用来承受撞击的，我们都有可能被割伤或擦伤。当这种防御作用减弱时，我们必须格外警惕，保持该区域的清洁和干燥。

糖尿病患者特别容易皮肤感染，因为如果他们的血糖水平难以控制，他们所有的体液都可能富含葡萄糖，这为细菌提供了极好的培养基。糖尿病患者通常由于血管疾病而血液循环不良，因此细菌可以相对不受免疫反应的干扰而大量繁殖。如果糖尿病患者还因周围神经损伤而丧失感觉，这意味着他们可能感觉不到早期的水泡或小擦伤，那么皮肤的创伤性损伤可能会使问题变得更加复杂，如糖尿病足（图4）。

图4 糖尿病足

02

细菌的耐药性

自从二十世纪上半叶发现青霉素和磺胺类药物以来，我们已经能够治疗许多细菌感染。然而，超级细菌已经开始出现，它对许多抗生素具有耐药性。可以在几种不相关的细菌中找到相同的基因，这种基因可以编码各种抗性因子。抗性涉及基因的转移，可以通过以下四种主要方式实现：转化；转导；共轭；转座子插入。

1. 转化

当细菌被裂解时，裸露的DNA片段从细菌中释放出来。然后这些片段结合到另一种细菌的细胞壁上，被吸收并结合到受体的DNA中（图5）。这听起来很简单，但通常只发生在具有相似DNA（即广泛同源性）和细胞壁上具有合适结合位点的密切相关的细菌之间。

图5 转化

2. 转导

细菌本身可以被称为噬菌体的病毒感染（图6）。这些病毒与细菌表面的特定受体结合，然后病毒将一根管子穿过细菌壁，注入病毒核酸，这样病毒(噬菌体)就可以接管细菌细胞的复制机制，就像病毒在人类细胞中复制一样。细菌细胞产生和组装新的衣壳蛋白、核酸和酶，当细菌细胞裂解时，噬菌体被释放出来。这是毒性噬菌体发生的情况，但也有温带噬菌体，它们可以将DNA插入宿主的DNA中，并长期休眠。最终，这些小定时炸弹爆炸，复制并裂解宿主细胞，就像毒性噬菌体一样。

图6 转导

广义转导包括毒性噬菌体接管细菌细胞，并将一些细菌DNA片段而不是病毒核酸包装到一个子噬菌体中。突变的子噬菌体将把这种细菌DNA注射到它感染的下一个细胞中，细菌DNA可能会融入宿主细胞的DNA中。因为没有注射病毒核酸，宿主细胞能够存活得很好，它可能获得有用的抗性或毒力因子(或两者兼有)，这取决于细菌DNA片段的来源。

专门的转导利用温带噬菌体。当宿主基因组中的噬菌体DNA(原噬菌体)被重新激活时，它被从细菌染色体上剪接出来，复制、翻译并包装成衣壳。剪接包括取一些紧邻原噬菌体的细菌DNA，然后将其合并到子噬菌体中。如果细菌DNA具有耐药性或毒性，那么这就是一种共享信息的有力方法，被称为“溶原转化”。白喉棒状杆菌、霍乱弧菌和化脓性链球菌(猩红热)产生外毒素的基因可以通过这种方式传播。

3. 共轭

偶联（共轭）是抗生素耐药性转移的主要机制，涉及质粒的交换。质粒是与染色体分离的环状双链DNA片段，与染色体分离，携带多种基因，包括一些耐药性和编码偶联所需的酶和蛋白质基因。这被称为自传性或F质粒，细菌可以是F+或F-，这取决于它们是否含有质粒。

细菌偶联涉及从 F+ 细菌表面突出的特殊性菌毛，它与F-细菌的细胞膜结合并将其穿透，F-质粒DNA的单链从一个细胞传递到另一个细胞（图7）。

图7 细菌偶联

以前的 F- 细胞现在是 F+，并且具有抗性和与其他细胞结合的信息。质粒DNA不是完全固定的，但如果它以与温带噬菌体类似的方式整合到细菌染色体中，即当它从宿主染色体剪接出来时，它包括一些相邻的细菌DNA，则可以获得额外的细菌基因，称为F质粒（F´）。另一种选择是细菌染色体与掺入的质粒在偶联过程中全部转移到F-细胞中。质粒编码医学上重要的酶，如青霉素酶，以及毒力因子，如外毒素和菌毛。

4. 转座子插入

转座子也是可以携带抗性和毒性基因的DNA片段，但它们可以插入不同的宿主DNA(即缺乏同源性)，因此可以在细菌属之间传播抗性。它们可以插入噬菌体、质粒和细菌DNA（图8）。转座子(命名是因为它们是“转座因子”)被称为“跳跃基因”。

图8 转座子插入

预防或克服细菌耐药性有三种主要策略：1.控制抗生素的使用；2.改变现有抗生素或开发能够绕过细菌耐药方法的新抗生素；3.使用具有不同机制的抗生素组合。

最好的办法是预防。如果减少抗生素的使用，并且只在适当的时候使用，那么耐药菌株就不太可能进化。这意味着应该非常谨慎地在动物饲料中使用抗生素作为生长促进剂，因为这可能会产生耐药性细菌，而耐药性细菌又可能会转移给人类。在人类中，不应不必要地使用抗生素，并应注意避免治疗不完全。治疗不完全是结核病的一个问题，在这种情况下，可能需要用多种药物进行长期治疗才能根除细菌，但患者的依从性可能很差。不完全的治疗可能会让最具耐药性的细菌存活、重新生长并传播给其他易感个体。

第二种策略涉及开发新药或改良现有药物。一旦了解了细菌耐药性的机制，就有可能重新设计这种分子来解决这个问题。例如甲氧西林的侧链可以防止其与β-内酰胺酶结合。另一个例子涉及四环素，它对细菌几乎没有影响，因为细菌已经发展出一种高效的机制，即通过特定的“外排蛋白”将药物从细菌细胞中排出。一种新的四环素类药物被称为甘环素，它的侧链发生了改变，可以防止细菌通过外排蛋白将其排出体外。

第三种方法是联合使用抗生素。有时这些组合是根据经验开发的，但有些组合是专门为克服耐药性而设计的。例如阿莫西林和克拉维酸的组合，克拉维酸只是一种弱抗生素，但能与许多β-内酰胺酶不可逆地结合，因此可以保护β-内酰胺抗生素免受破坏。

03

病毒的耐药性

病毒可通过自然选择发生的突变体对抗病毒药物产生抗性，这些突变体在抗病毒药物的活性位点或结合位点上具有氨基酸的变化。这通常只在免疫功能低下的宿主中看到，其中病毒颗粒数量(病毒载量)很高，从而增加了自然突变发生的机会。病毒的基因组很小(HIV = 9 kb，疱疹= 500 kb，细菌= 3 Mb，人类= 4000 Mb)，因此发生突变的几率取决于病毒粒子的数量和基因组的大小。就耐药性和免疫逃避而言，艾滋病毒就是一个很好的例子。

HIV病毒复制的第一部分是将其RNA基因组转化为DNA，然后作为前病毒DNA整合到宿主细胞染色体中。这种反应是逆转录病毒所特有的，由病毒编码的RNA依赖性DNA聚合酶：逆转录酶(RT)介导。现在使用联合抗HIV化疗(高活性抗逆转录病毒疗法或HAART)，其中包括几种抗RT化合物和一种蛋白酶抑制剂，因为任何一种病毒在两个或三个不同的位点获得突变以影响所有抑制剂的结合和活性的可能性要小得多。HIV利用这种自然突变率来改变其结合细胞CD4受体的外部糖蛋白(gp120)的氨基酸序列。gp120的V3区域在同一名HIV感染患者的分离株中显示出表位变化，这些变化已被证明可以逃避细胞毒性T细胞免疫反应。因此，RT错误率为产生免疫逃逸突变体和耐药性提供了一种机制。（图9）

图9 HIV病毒攻击机体免疫细胞

如果先天免疫系统的清除机制是成功的，任何入侵的病原体都将被消除，受损的组织被修复，炎症反应消退。压倒性的先天免疫反应在临床上通常被认为是急性炎症——我们可能都遇到过被抓伤或擦伤后感染的皮肤伤口;急性炎症的另一个例子是急性阑尾炎。如果防御措施成功了，我们就不会意识到这些感染。

急性炎症反应之后的愈合通常导致少量纤维组织形成一个不明显的疤痕(修复)，理想情况下，组织完全恢复正常。但在一般情况下，会形成难看的或破坏性的纤维瘢痕组织，有时纤维化过程更加弥漫性，可能危及生命，例如肺纤维化、肝硬化或肾小球硬化（图10）。

图10 肺纤维化

如果第一道防线失败了，身体的第二道防线就是获得性免疫反应。这是一种更有针对性的反应，需要细胞能够连接到感染因子或体内细胞上的特定受体并消除它们。涉及的细胞包括B细胞、T细胞、巨噬细胞(来源于组织细胞和来源于单核细胞的细胞)和特化 APCs。B细胞分化为浆细胞，浆细胞分泌免疫球蛋白。

炎症细胞因子是由细胞分泌的蛋白质分子，它能招募和激活免疫细胞，在产生有效的适应性免疫反应中至关重要（图11）。细胞因子的例子是肿瘤坏死因子(TNF-α，-β，-γ)或干扰素(IFN-α，-β，-γ)。白细胞介素是白细胞分泌的细胞因子，作用于其他白细胞。生长因子专门刺激特定细胞类型的生长，如表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)或血管内皮生长因子(VEGF)。

图11 炎症因子风暴

如果初始刺激不能被清除，急性炎症就会让位于慢性炎症。有时，由于刺激的性质(如病毒、自身免疫性疾病)，机体的第一反应为使用获得性免疫系统并产生慢性炎症。

结  语

本期我们学习了微生物如何逃避机体的第一道防线以及细菌、病毒的耐药性。下期我们将为大家介绍什么是炎症以及炎症临床症状背后的病理生理学意义是什么，敬请期待！

《Basic Pathology》

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