蛋白质降解疗法可能会让你感觉很陌生，不像CAR-T、PD-1一样已经耳熟能详。但是，蛋白质降解疗法被寄予厚望，《Nature》称其是下一个“重磅炸弹”疗法！
与此同时，辉瑞、诺华、默沙东、GSK等制药巨头已经纷纷在这一领域砸下数十亿美元的投资。这个领域究竟有着怎样的魅力，吸引生物医药公司大量涌入？
打破传统药物定义，或可用于治疗癌症
这种被称为靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation）的疗法利用细胞的自然系统来清除不需要的或受损的蛋白质。
自人类基因组被解读以来，研究人员就在试图靶向成千上万导致疾病的蛋白。传统的小分子和抗体药物只能靶向大约20%的蛋白；RNAi技术和基因编辑有可能靶向另外的80%，但仍存在诸如药物递送、药效和安全性等技术问题。靶向蛋白降解可以与其他药物无法结合的蛋白质结合。
这些蛋白质降解剂有多种形式，最受瞩目的是耶鲁大学研究人员花费20多年时间开发的、今年即将进行临床试验的水解靶向蛋白质的嵌合体（Proteolysis-targeting Chimaeras，简称PROTACs) 。
PROTACs 结构看起来比较异常，一度被行业质疑不能作为药物。传统小分子的作用原理是抑制蛋白质的产生，而PROTACs 的作用原理是将这些蛋白送入蛋白酶体进行完全降解，这打破了传统药物的定义。
PROTACs 经常看起来像哑铃，是由两个结合端和一根细绳连接而成的分子。
▲PROTACs 作用机理示意图（来源：Nature）
PROTACs 的作用原理主要分三步（参考作用机理示意图）：
首先，两个结合端一个抓住目标蛋白，而另一个抓住泛素连接酶（ubiquitin ligase，细胞内废物处理系统的一部分）。
接着，泛素连接酶能够将一种叫做泛素（ubiquitin）的小蛋白贴在目标蛋白上。泛素通常在细胞内是用来标记有缺陷或受损的蛋白质。
蛋白质一旦被贴上泛素标签，就像发出一种“请降解处理”的指令，指示细胞的蛋白酶完成对蛋白质的降解工作，整个作用过程就完成了。
PROTACs在整个过程中起到类似“催化”的作用，单个的PROTAC能够在整个细胞重复执行其捕获和释放功能，只需要少量的剂量即可生效。
PROTACs 的出现也让研究人员提出了解决非常顽固的疾病的可能性。 蛋白质降解药物有望用于那些多年来“无法摧毁”的目标：致癌的蛋白质如MYC蛋白，或阿兹海默症治疗过程正在解决的tau蛋白质。
*目前科学界认为阿兹海默症的成因与一种名为tau的蛋白质的产生有关。拓展阅读：阿兹海默症，掘金地or英雄冢？
前景大好，引发“淘金热”
PROTAC这个概念最早出现在1999年。
1999年，生物技术公司Proteinix的两位科学家——John Kenten、Steven Roberts申请了一项专利，是对PROTAC类分子的最早公开描述。但内部多有批评其将药物复杂化，公司没有太多热情，并未继续研发。
2001年，泛素连接酶的研究中处于领先地位的 Raymond Deshaies 和 Craig Crews联合研究，随后发表展出第一个PROTAC，Protac-1成功实现了非洲爪蟾蛙卵提取物中与癌症相关的蛋白质METAP2的降解，但Protac-1 在人体细胞中活性很低，还远远不是一种药物。
2012年，Craig Crews 提出了一种用于VHL肿瘤抑制基因的小分子，PROTACs 在人体内活性提高。至此，大家开始相信PROTACs真的可以成为药物。
2015年，Jay Bradner、Alessio Ciulli 和Craig Crews三个团队发表了五篇论文，描述了具有药物活性的PROTACs小分子，证实这些蛋白质降解剂在细胞、小鼠的人源肿瘤中均起作用。
Craig Crews 将PROTAC与VHL连接，将几种蛋白质水平降低至10%；
Jay Bradner将PROTAC 与cereblon结合，以降低致癌蛋白水平；
Alessio Ciulli则利用VHL作为连接酶，降低致癌蛋白水平。
小分子PROTACs研发热潮就此爆发！
这是一个新的领域，前景非常乐观。
2014年，科学家们就发现，世界上最畅销的药物之一——治疗骨髓瘤的药物Revlimid的作用原理与蛋白质降解剂相似，Revlimid 可以降解两种以前无法触达的蛋白质。
多家公司的内部分析表明，PROTACs 可溶性优异，能够渗透进入细胞，可以口服，并且能够抵抗代谢过程的降解，甚至有些可以跨越血脑屏障。
潜在庞大的应用场景使得大量公司涌入这一领域。值得一提的是，这些领域的先驱科学家们，也纷纷下场，或组建自己的公司，或加入大型制药公司领导相关项目。
谁能淘得第一桶金？
众多企业涌入，但谁能淘得第一桶金呢？
由于这一领域竞争非常激烈， 很多公司没有透露它们研究的靶标。然而，从几个公开的靶标中我们也能一窥这一技术的潜力。
初创崛起：ARVINAS首次将新疗法推向人类临床
由 Craig Crews创建的专注于开发基于蛋白质降解的新药的生物技术公司Arvinas 声名卓著，2013年成立，2018年顺利在纳斯达克上市。
Arvinas 是目前在靶向蛋白降解领域进展最靠前的公司，研发管线专注于针对肿瘤和神经系统疾病，包括前列腺癌、乳腺癌、阿尔兹海默症、帕金森等。
▲Arvinas在肿瘤领域的产品管线
在肿瘤领域，
昨日（3月26日），Arvinas 宣布旗下用于治疗前列腺癌的靶向蛋白降解剂ARV-110在一期临床中启动患者给药，这是靶向蛋白降解剂这一新疗法模式第一次进入人类临床试验！
Arvinas还计划在今年启动使用ARV-471治疗乳腺癌的临床试验。
▲Arvinas在神经领域的产品管线
在神经系统疾病领域，
Arvinas 在开发能够穿越血脑屏障的靶向tau蛋白的化合物（治疗阿尔兹海默症）方面取得了进展。该公司同时在开发靶向α-突触核蛋白的靶向降解剂，用于治疗帕金森病。
除了Arvinas，还有多家初创公司投身这一领域，且备受资本青睐。
C4 Therapeutics，2015年成立，由丹娜法伯癌症研究所的Jay Bradner博士等多位科学家共同创立，正在开发一种名为Degronimid靶向蛋白降解剂。2016年获得7300万美元A轮融资。
Kymera Therapeutics，2016年成立，于2018年11月宣布完成6500万美元B轮融资。融资将支持该公司技术平台的首个产品进入临床研究阶段，并推动公司在肿瘤学和免疫学方面的产品管线发展。在去年的美国血液学会年会上发布了 IRAK4 降解剂的临床前数据，并且计划在2020年上半年将这一项目推进临床期。
Cedilla Therapeutics，2017年成立，于2018年4月宣布获得5600万美元A轮融资，全力推进蛋白降解药物的研发。
“2019年到2021年将是这一领域爆发的时期。”C4 Therapeutics公司的首席执行官Andrew Phillips博士说。
大型医药公司：投入大量资源内部研发
除了专注于这一领域的初创公司外，不少大型医药公司在这一领域有内部研发，且研发的靶向降解剂也接近进入临床开发阶段。比如诺华、安进、默沙东等。
诺华蛋白降解研发小组的领导人是曾任职于丹纳-法伯癌症研究所的Jay Bradner，他也是C4 Therapeutics 公司的创始人之一。Jay Bradner于2016年加入诺华，担任研发总监。
据其透露，诺华生物医学研究中心（NIBR）的科学家们已经成功针对40多个靶标诱发靶向降解，其中很多靶标曾经被认为不可成药。
除此之外，诺华尚未透露靶标的靶向降解剂在今年晚些时候也将进入临床期。
2015年PROTACs引发的热潮之后，已经离开该领域的Raymond Deshaies发表了一篇评论文章，宣称PROTACs有潜力成为一个重要的新药物类别，可能超过有史以来最热门的两个药物开发领域——蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体。“淘金热来了!” Deshaies当时写道。他说，自此，“淘金热”只会加剧。
2017年，Deshaies加入安进，担任安进全球研发高级副总裁，负责在该领域的工作。
Deshaies透露，安进在培养细胞和动物中都有一种PROTAC有效，可以对抗一种不知名的高价值癌症靶点，这种靶点在历史上一直很难结合。
Deshaies 声称有PROTACs在小鼠大脑中降解tau蛋白的活体证据——将其tau蛋白降解剂直接注射到小鼠海马体内，tau蛋白水平降低了50%。
巨头 初创：外部合作共赢
除了进行内部研发，大型生物制药公司还采取“重金投资”于外部合作的方式，进军靶向蛋白降解领域。
2015年4月，默沙东宣布与Arvinas签订了一项价值4.34亿美元的合作研发协议，旨在抢占靶向蛋白降解领域的制高点。
2018年4月，GSK与Kymera Therapeutics达成为期两年的研发合作协议，将利用基于小分子的靶向蛋白降解和相关建库技术开发创新药物。
2019年1月，Biogen 与C4 Therapeutics达成合作，共同开发治疗阿兹海默病和帕金森病的靶向蛋白降解疗法。根据合作协议，C4T获得的预付款和根据未来里程碑获得的后续付款可高达4.15亿美元，同时可获得潜在产品销售额分成。
同期（2019年1月），罗氏 与C4 Therapeutics 扩展了已有的研发协议，C4 Therapeutics 将为罗氏开发基于靶向蛋白降解的抗癌新药，预计能从罗氏获得超9亿美元的里程碑付款。
可以看到，蛋白质降解是生物制药公司非常感兴趣的一个领域，他们期待通过合作研发来确定这种疗法在多个领域的潜在适用性。
Arvinas总裁兼CEO John Houston博士表示：“我们处于下一波革新的边缘，这将是激动人心的一幕。我想您过去曾在RNAi和CRISPR身上看到过创新的浪潮，而我认为蛋白质降解将成为下一波浪潮。”
或许不远的未来，我们将见证一个新“重磅炸弹”疗法的诞生。
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