赵 水 平 教 授
要点：动脉粥样硬化斑块是一个动态变化的过程：可以长大，也可以变小。这个过程与斑块内胆固醇的流入和流出相关。降低血液内胆固醇，可减少胆固醇流入斑块，从而诱导斑块消退。
经过多年的研究和论证，人们已经充分认识到，胆固醇升高会导致动脉粥样硬化。因此，降低胆固醇被认为是冠心病的重要防治措施。然而，降低胆固醇是否能够使已经形成的动脉粥样硬化斑块消退呢？回答是肯定的。大量研究证实，降低胆固醇不但能够防止动脉粥样硬化斑块形成，还能够使动脉粥样硬化斑块消退。那么，降低胆固醇消退动脉粥样硬化斑块的具体机制是什么呢？要回答这个问题，还得从动脉粥样硬化斑块的形成和结构说起。
动脉粥样硬化斑块形成过程和结构
动脉粥样硬化斑块是动脉粥样硬化形成的标志。典型的动脉粥样硬化斑块主要由积聚在动脉内膜下的脂质形成，外观呈黄色小米粥样，因此被形象地称为粥样硬化斑块。构成动脉粥样硬化斑块的脂质成分主要是胆固醇和胆固醇酯，这些胆固醇和胆固醇酯来源于血液。换句话说，血液中的胆固醇才是粥样硬化斑块脂质成分的源头。那么，血液中的胆固醇又是如何进入到血管壁内皮下的呢？
首先，构成动脉血管壁内膜的内皮细胞被多种危害因子损伤，致使内皮功能受损。然后，血液中富含胆固醇的低密度脂蛋白（LDL）颗粒就会透过受损的血管内皮进入内皮下。这些LDL将被氧化修饰，变成氧化LDL（ox-LDL）。与此同时，血液中的单核细胞也会通过受损的血管内皮进入内皮下，并且在细胞因子的作用下衍变成巨噬细胞。之后，这些巨噬细胞通过一种叫做清道夫受体的细胞膜蛋白，大量摄取内皮下的ox-LDL。巨噬细胞摄取ox-LDL原本是机体的一种保护机制，其作用就相当于将原本不属于内皮下的有害性物质ox-LDL装进垃圾车。但是，清道夫受体在巨噬细胞摄取ox-LDL时不受反馈性抑制，结果导致巨噬细胞过量摄取ox-LDL且又不能有效将其排出细胞外，最终巨噬细胞所摄取的胆固醇超负荷，使得巨噬细胞变成了显微镜下呈黄色（胆固醇酯颜色）的泡沫细胞。而泡沫细胞的形成，正是动脉粥样硬化斑块早期的标志性成分。（图18-1）
图18-1 血管内皮下形成泡沫细胞过程
事实上，动脉粥样硬化斑块的形成是一个渐进性的过程（图18-2），病理形成上大致分为：（1）脂质条纹（fatty streak）：是动脉粥样硬化肉眼可见的最早病变，病变局限于动脉内膜的黄色小脂点或黄色脂肪条纹，常见于主动脉后壁及其分支开口处（即血管内皮最易受血管剪切力损害处）。（2）纤维斑块（fibrous plaque）：是由脂质条纹发展而来，动脉内膜面散在不规则表面隆起斑块，脂质斑块上覆盖纤维组织，外观颜色从黄色变为瓷白色。（3）粥样斑块（atheromatous plaque）亦称粥瘤（atheroma）：是纤维斑块深层细胞的坏死发展而来，这是典型的动脉粥样硬化斑块（图20-3），主要有纤维帽和脂质核两部分组成，形似中国北方的饺子，即纤维帽构成的饺子皮和脂质核为主构成的饺子馅。（4）复合斑块以及继发性改变：是指在纤维斑块和粥样斑块的基础上继发的病变：①斑块内出血；②斑块破裂；③血栓形成；④钙化；⑤动脉瘤形成等。最后，动脉粥样硬化斑块导致血管腔狭窄，引起动脉所供应区域的血量减少，导致相应器官发生缺血性病变。
图18-2 动脉粥样硬化斑块的形成过程
图18-3 典型的动脉粥样硬化斑块结构
动脉粥样硬化斑块形成过程是可逆的
既往人们曾消极地认为，动脉粥样硬化斑块的形成过程是一条单行线，只能向前发展，不可后退。随着研究的深入，大量证据显示，对于一般人而言，动脉粥样硬化形成过程时间跨度较长，而且动脉粥样硬化开始发生的年龄远比我们想象的要早。二十世纪中叶美国曾经做过一个非常有意思的人体解剖实验。他们通过解剖朝鲜战争中阵亡士兵后发现，许多人早在20岁甚至更早年龄阶段便已经发生了动脉粥样硬化。研究者在这些年轻人的主动脉血管壁上，惊奇地发现了不同程度的动脉粥样硬化斑块。然而，另一个不可忽略的事实是，尽管大多数人一生中均可能发生动脉粥样硬化，但并非所有人都将不可避免地发生冠心病或者缺血性心血管事件。换而言之，在人群中广泛发生动脉粥样硬化这一背景下，仅有部分人群会遭受冠心病困扰。这一现象引起了研究者们的思考：既然动脉粥样硬化发生年龄如此之早，而且发生人群如此之广，为什么有人最终难逃冠心病的厄运，而有人却能够终身幸免于难呢？
科学家提出了一种合理解释，那就是动脉粥样硬化的形成过程在一定程度上是可以逆转的。而且，随着年龄的增长以及动脉粥样硬化不断发展，动脉粥样硬化的可逆转趋势越来越弱。科学家提出的这种解释，本质上说明动脉粥样硬化的发生发展是一种动态平衡过程，而个体最终是否因为动脉粥样硬化而罹患冠心病或者其他缺血性心血管疾病，取决于疾病向前发展和逆转消退这两股力量的正负消长。这种疾病发生机制的辩证思想不仅得到了大量临床试验的证实，更为动脉粥样硬化相关疾病的防治提供了积极理念。
降低胆固醇能消退动脉粥样硬化斑块
他汀（statins）类降脂药是目前降低胆固醇最有效的药物，他汀的学名是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。他汀降低胆固醇的机制在于通过抑制胆固醇合成的关键酶——HMG-CoA还原酶，使肝细胞内的胆固醇合成减少，导致反馈性上调肝细胞膜表面的低密度脂蛋白受体（LDL-R）活性及其数量。随着低密度脂蛋白受体活性上调以及数量增加，肝细胞将从血液中摄取更多胆固醇，并将所摄取的胆固醇转化成胆汁酸盐，随粪便排出体外，从而加快血液中的胆固醇代谢，最终降低血液胆固醇水平。
大量以他汀药物治疗为基础的临床试验结果反复证明，他汀通过有效降低胆固醇，能够有效防治动脉粥样硬化相关疾病（如冠心病和缺血性脑中风），甚至能够使业已形成的动脉粥样硬化斑块体积减少甚至消退。比如，监测动脉粥样硬化消退研究（MARS）直接观察洛伐他汀治疗对冠心病患者冠脉造影所见冠脉病变的影响。该研究采用随机、双盲、安慰剂对照方法，观察到123例冠心病患者在服用洛伐他汀（40mg，2次/天）2年后，所有患者的血胆固醇水平均显著下降。其中28例患者的冠脉狭窄病变竟然消退，从而证明了洛伐他汀通过降低胆固醇，可使冠状动脉内粥样斑块消退。这一结论同样被家族性动脉粥样硬化治疗研究（FATS）所证实。此外，无症状性颈动脉斑块研究（ACAPS）也显示，洛伐他汀通过降低胆固醇，还能促使那些无症状的高危人群的颈动脉粥样硬化斑块消退。
为了更直接地观察他汀对冠状动脉内粥样硬化斑块的消退作用，瑞舒伐他汀对血管内超声检测的冠状动脉粥样硬化病变的影响研究（ASTEROID）采用了先进的评估分析技术即血管内超声（IVUS）检查，从而能够更直接、更形象、更精确地评估粥样硬化斑块的体积变化。该研究纳入了507例冠心病患者，受试者接受瑞舒伐他汀40 mg/天治疗24个月，治疗前后分别接受IVUS检查。结果振奋人心，研究者发现，随着受试者血浆胆固醇水平的显著降低（LDL-C降低了53%），64%患者的动脉粥样硬化斑块消退了。ASTEROID也是第一个提供确凿证据证明他汀强化降脂治疗可消退冠脉粥样斑块的大规模临床试验。
2011年在美国心脏年会上报告的应用血管内超声评估瑞舒伐他汀与阿托伐他汀在冠状动脉粥样硬化中的疗效比较研究（SATURN），观察到强效的他汀治疗可逆转冠状动脉粥样硬化斑块的进展，为他汀消退斑块提供了新的循证证据。该研究再次证实，强效降低胆固醇是抗动脉粥样硬化和消退斑块的根本。
他汀治疗能够使动脉粥样硬化斑块消退，其机制在于该药能够有效降低胆固醇，但并不是只有他汀具有消退动脉粥样硬化斑块的“神奇疗效”，其他能够降低胆固醇的药物，如胆固醇吸收抑制剂、烟酸、贝特以及人工合成的载脂蛋白AI/磷脂复合体等均具有类似疗效。因此，只要能够降低血液中的胆固醇水平，就能够使动脉粥样硬化斑块消退，而不在于药物的种类。
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