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宫颈癌靶向治疗研究进展

宫颈癌是严重威胁女性健康与生命的最常见妇科恶性肿瘤[1],且绝大部分发生于发展中国家,发展中国家宫颈癌病例数占全球85%左右[2]。虽然宫颈癌的筛查已经较为完善,手术技巧、放疗设备以及化疗等治疗手段也已逐渐改进,但临床上对于晚期和复发型宫颈癌的治疗效果仍不满意,预后极差。随着现代分子生物学和基因组学的发展,靶向治疗方法已经成为治疗晚期或复发型宫颈癌的研究热点之一,并在宫颈癌的治疗中取得较好的临床疗效。靶向治疗即在细胞分子水平上针对已明确的致癌位点设计相应的治疗药物,药物进入体内,特异地选择致癌位点结合并发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,从而达到提高疗效、减少毒副作用的目的,所以靶向治疗又被称为“生物导弹”。主要包括抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly-(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂、免疫抑制剂及表皮生长因子(epithelial growth factor,EGF)受体阻断剂等。本文将对晚期和复发型宫颈癌的靶向治疗进行综述。

1 抗血管生成治疗

血管生成是肿瘤发展和转移的至关重要的过程[3]。主要是通过血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)激活细胞表面酪氨酸激酶受体(VEGFR-1、-2、-3),产生下游信号促使血管内皮细胞增殖、迁移、不成熟内皮细胞生长、血管通透性增加,并最终促进新血管的生成[4]。因此,靶向抗血管生成药物将可能阻断肿瘤的新血管形成过程,对于抑制肿瘤的生长具有十分重要的作用。

贝伐单抗(Bevacizumab)是宫颈癌治疗中最常用的一种抗血管生成药物,其是一种人源化的VEGF-A单克隆抗体,可以防止VEGFR-1和VEGFR-2的激活,并阻断随后的细胞增殖[5]。贝伐单抗是首个被美国食品和药物管理局(FDA)批准的通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药。研究显示,贝伐单抗与化疗联合治疗复发型宫颈癌具有明显的抗癌效果。两项Ⅱ期临床试验应用贝伐单抗治疗复发型宫颈癌,第一项实验单用贝伐单抗治疗宫颈癌,试验组46例患者中有11例(23%)处于无进展生存期,5例(11%)有部分缓解,药物耐受性较好,但在药物毒性反应中,3级或4级血压升高发生率约15%,静脉栓塞发生率约11%[6];另一项实验是贝伐单抗与细胞毒性化疗药物(顺铂和拓扑替康)联合治疗,研究结果显示临床疗效较好,有效率是53%(中位生存期4.4个月),39%的患者处于稳定状态(中位生存期2.2个月),但此方法毒副作用也较为明显,大部分患者(56%~82%)都有3~4级的血液毒性[7]。表明贝伐单抗联合传统化疗治疗宫颈癌可提高抗癌疗效,但是毒副作用也较大。

舒尼替尼(Sunitinib)是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂,可有效抑制VEGFR、血小板源性生长因子受体、干细胞因子受体c-kit。一项Ⅱ期临床试验用舒尼替尼治疗晚期和转移性宫颈癌,结果单用舒尼替尼组中位无进展生存期为3.5个月,而联用放化疗治疗组中位无进展生存期为7.4个月,表明舒尼替尼联合传统放化疗可提高抗癌效果,而单用治疗则效果较差,并且毒副作用远高于其他抗血管生成药物[8]

帕唑帕尼(Pazopanib)和拉帕替尼(Lapatinib)可分别抑制VEGFR和EGF,为酪氨酸激酶抑制剂。在一项单用或联合治疗复发型宫颈癌的Ⅱ期临床试验中,联合治疗组由于不良反应多被停止,而帕唑帕尼单药治疗时的有效率较拉帕替尼明显(19%vs.9%),总生存期明显优于拉帕替尼(50.7周vs.37周),药物最常见毒性作用——腹泻的发生率相似(11%vs. 13%)[9]。使用帕唑帕尼治疗的患者中位总体生存期优于使用拉帕替尼治疗的患者[49.7周vs.44.1周,危险比(HR)=0.96,90%CI为0.71~1.30,P=0.407],表明帕唑帕尼在晚期宫颈癌中具有较好疗效,且安全性较佳[10]

西地尼布(Cediranib)是一种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。一项Ⅱ期临床试验中将其联合卡铂和紫杉醇治疗转移或复发型宫颈癌患者(CIRCCa),发现西地尼布治疗组的无进展生存期较安慰剂组明显延长(8.1个月vs.6.7个月,HR=0.58,80%CI为0.40~0.85,单侧P=0.032),但同时毒副作用也随之增加[腹泻(16%vs.3%)、高血压(34%vs.11%)、粒细胞减少性发热(16%vs.0)等][11]

2 表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂

EGFR是上皮细胞的基本信号通路,本身具有酪氨酸激酶活性,一旦与EGF组合可启动细胞核内的有关基因,从而促进细胞分裂增殖。EGFR抑制剂可阻碍EGFR与配体结合,抑制受体酪氨酸激酶磷酸化,并抑制肿瘤细胞的生长。EGFR抑制剂主要包括两大类:①EGFR的单克隆抗体,主要有西妥昔单抗(Cetuximab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)等;②EGFR酪氨酸激酶抑制剂,主要有吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)等。

西妥昔单抗是一种作用于EGFR的人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体,可特异性靶向EGFR,阻止其与配体结合,进而抑制酪氨酸激酶(TK)磷酸化作用,阻断细胞内信号转导,从而抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。de la Rochefordiere等[12]将西妥昔单抗与放化疗联合治疗晚期或复发型宫颈癌,结果显示联合用药的疗效更佳。Farley等[13]将西妥昔单抗联合顺铂治疗晚期和复发型宫颈癌,结果显示27%的患者获得临床缓解,中位无进展生存期3.91个月,总生存期为8.77个月。邓克红等[14]将西妥昔单抗与奈达铂联合使用,以观察宫颈癌HeLa细胞增殖影响,结果显示西妥昔单抗单药并不能抑制HeLa细胞增殖,且也与药物浓度、使用时间无相关性,而二者联合应用则使奈达铂抑制HeLa细胞作用明显增强,结论为西妥昔单抗可增强HeLa细胞对奈达铂化疗的敏感性。

吉非替尼可竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点,阻断其信号传递,抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化,促进细胞凋亡。研究表明,应用高剂量的吉非替尼对宫颈癌细胞增殖有显著的抑制效果,且吉非替尼联合应用放疗治疗晚期宫颈癌,可提高放疗对宫颈癌细胞放射的敏感性[15]。一项研究报道,在20例复发或转移性宫颈癌的治疗过程中联合吉非替尼250 mg/d治疗,与未用吉非替尼组对照,结果显示试验组患者的中位生存期较对照组提高了37.5%,仅1例患者出现了毒副反应,表明吉非替尼对复发性或转移性宫颈癌有较好的治疗效果[16]

埃罗替尼是一种小分子受体酪氨酸激酶可逆性抑制剂,其可竞争性结合受体酪氨酸激酶,阻断下游增殖信号的传导,抑制癌细胞的增殖活性。一项Ⅱ期临床试验联合应用埃罗替尼、顺铂同步放化疗治疗晚期宫颈癌,平均治疗时间为77 d,平均随访63.2个月,结果显示53例患者(95.1%)有临床缓解,3年累积生存率为82.3%,大部分患者对该项治疗耐受性良好,毒副作用不明显[17]

3 PARP抑制剂

PARP是一种单链DNA修复酶,可通过对DNA复制过程出现的单链损伤进行修复,具有保持染色体结构完整性、参与DNA损伤修复以及维持基因组稳定性等重要作用。PARP家族迄今有18种亚型,其中仅有6个可发挥DNA修复作用,而PARP-1和PARP-2则是目前研究最多的亚型。体内外研究证实PARP抑制剂可增强癌细胞放化疗的敏感性[18]

奥拉帕尼(Olaparib)是一种强有效的PARP-1抑制剂,研究发现其对乳腺癌易感基因1/2(BRCA1/2)突变患者具有较好的疗效[19]。因此,其相关的多数临床研究均围绕BRCA1/2突变率比较高的恶性肿瘤(如卵巢癌、乳腺癌)中展开。

Kunos等[20]对另一种PARP抑制剂Veliparib和拓扑替康(Topotecan)在复发型或晚期宫颈癌的治疗进行了评估,该研究结果显示7%的患者有部分缓解,37%的患者处于疾病稳定期,中位无进展生存期是2个月,总生存期是8个月。在另一项治疗联合细胞毒性化疗的研究显示,29例患者处于疾病可控期,2例(6.9%)完全缓解和8例(27.6%)部分缓解,12例(41.4%)处于疾病稳定期[21]。虽然这两种治疗方案的临床治疗结果不尽如人意,但PARP抑制剂在宫颈癌的治疗中是否有更合适的方案(剂量、组合、患者数等)还需进一步探索。

4 免疫检查点抑制剂

免疫检查点即免疫抑制信号,可通过调节免疫反应的强度和广度,避免正常组织受到破坏。免疫检查点治疗就是通过共刺激或共抑制信号等一系列途径以调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)和程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)及配体PDL1是目前研究相对的免疫检查点分子。美国FDA批准的3种免疫检查点抑制剂就是靶向上述两种免疫检查点分子,即CTLA-4抑制剂Ipilimumab以及PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab。

Ipilimumab是一种可抑制CTLA-4活性的单克隆抗体,主要作用是帮助人体免疫系统识别、攻击黑色素瘤细胞,但因其毒副作用较大,学者们将目光转向了另一种免疫检查点抑制剂,即PD-1。PD-1是一种T细胞表面的重要抑制分子,其配体为PD-L1和PD-L2,主要在免疫应答过程的肿瘤微环境中发挥重要作用。一项研究将Ipilipumab联合放疗用于ⅠB2~ⅣA期患者的早期治疗评估药物的安全性和耐受性;其他癌症类型的研究报道,免疫检查点抑制剂联合疫苗治疗晚期或复发型宫颈癌可能更有效,能使T细胞活性增加,同时可防止病毒逃避免疫应答[22]。此外研究发现,CTLA-4抑制剂的不良反应相对比较严重,而PD-1抑制剂则相对较轻,且后者的疗效明显优于前者,而且比现存的化疗放疗效果更佳[23-25]

与传统的细胞毒性化疗相比,免疫检查点抑制剂有独特的不良反应,可适当用作评估治疗相关的不良反应和有效性。免疫检查点抑制剂的不良反应称为免疫相关不良事件,主要包含自身免疫性表现。常见的几种免疫相关不良事件包括皮肤变化、腹泻、结肠炎、内分泌疾病;不常见的包括肺炎、淀粉酶和脂肪酶升高以及肾功能不全。治疗的一般原则包括对症支持治疗、糖皮质激素及免疫抑制剂[26-27]

5 结语

复发型和晚期宫颈癌的预后较差,化疗缓解率介于20%~36%之间,生存期小于1年[2,5]。贝伐单抗联合化疗已经提高了晚期或复发型宫颈癌的总体存活率。同时这一结果促进了其他靶向治疗的研究,包括抗血管生成药物和受体酪氨酸激酶抑制剂的应用。最近,PARP抑制剂成为靶向治疗恶性肿瘤研究中的热点,联合放化疗具有增敏效应。免疫检查点抑制剂的初步研究是有应用前景的,但目前仍然在探索中。这些研究将为复发型和晚期宫颈癌的治疗提供新的思路和依据,从而为达到延长患者生存期、改善生活质量的目标提供切实的可能。

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