谣言满天飞啊飞，
牛皮可劲吹啊吹。
没有文化真可怕啊，
深吸一口气，
我呸！
----控叔
花了大半天写的这首七言定场诗，本来想用在明后天的打脸专家的文章里。左思右想，做人还要留一面，就用在今天的文章开头吧。因为对下面的谣言，也挺应景。
这条谣言说得有鼻子有眼，连纳米微米，病毒装配复制这些专业术语都用上了，所以竟也有不少人信。加上前几天终南山院士团队刚发的文章里面，数据显示吸烟者感染新冠病毒几率的确明显低于非吸烟者的数据。
这下可不得了。有了钟老院士的数据，善谣者和烟民们拿到了尚方宝剑，可能都不知道自己亲爹姓啥了。
我们粉丝也看到有科普文在辟谣，但都觉得说的都是老三样的废话，什么吸烟有害健康之类的。所以，今天让我们说点嘎嘣脆的东西，把谣言彻底击碎吧。
今天的文章，要从一个基因讲起，它就是ACE2。因为从SARS，MERS到新冠病毒，每一个得病的人，都和它有关。
新冠病毒彩色电镜图，来源于NIH官网
ACE2，全名是【血管紧张素转换酶2】。虽然直到2000年才发现，但它却是个非常非常重要的细胞表面受体。ACE2还有个同胞兄弟，叫ACE。别看名字上只少了个“2”，但二者的作用却是完全相反。
简单讲，ACE的其中一个主要功能是促进血管收缩，而ACE2的功能恰好相反，它可以通过扩张血管，达到调节血压和保护血管的作用。也就是说，ACE2负责牵制和平衡它的大兄弟ACE，避免ACE过度表达，对人体造成损伤。
ACE2被发现后，没有过几天安稳日子，就被一个叫做SARS的不速之客给打破了，因为SARS就是专门来找他的。
SARS病毒经空气传播进入人体后，可以找到肺部ACE2受体，并快速降低ACE2的水平，而它的同胞兄弟--ACE未受丝毫影响。这样一来，肺部毛细血管通透性增加，患者就会出现干咳和肺水肿等症状，炎症反应就会加重。
图片来源于网络
也就是说，ACE2除了调节血压的作用，还很容易被SARS等冠状病毒识别，从而“引狼入室”。
对ACE2的最新研究
值得钦佩的是，我国科学家在第一时间解析出了ACE2--B0AT1 复合体结构，这应该是世界上首次采用冷冻电镜技术解析出完整ACE2的全长结构。
从上图能明显看出（看不出也没关系，不耽误你转发文章），ACE2在体内以二聚体形式存在，具有【开放】和【关闭】两种构象变化。
我们经常说蛋白有两种或者多种构象，但大多数情况下，只有一种构象是有活性的，比如细胞膜上的离子通道等。但ACE2不同，这两种构象很可能都与冠状病毒相互识别并结合，这就大大增加了病毒识别并感染的机会。
ACE2在哪些组织表达？
作为传染性极强的呼吸道疾病，肺部的ACE2表达是最值得引起重视的。
科学家们发现， ACE2 在肺毛细血管的II型肺泡上皮细胞（AT2）中表达量最高，而其他的上皮细胞，内皮细胞和成纤维细胞等表达表达量较低。但研究结果中最让人恐惧的一点，是在高表达ACE2的II型肺泡上皮细胞里，与病毒感染相关的基因也被同时过量表达，比如与复制，组装和细胞周期的这些基因等等。换句话说，如果只是ACE2高表达，其实结果还好，但如果影响到与病毒相关的基因，问题就会变得很严重。
翻译自原始文献，原图转载需注明HomeTest
此图来源于bioRxiv的原始文献，
但文献图片就并不清晰，
如果需要原始文献，
请在HT任何一个粉丝群内@HT-技术控
在之前粪口传播一文中（传送门--看这里），我们简单的讲过ACE2的表达情况。当时也提到，之所以可能存在粪口传播途径，是因为ACE2在消化道内也有很高的表达水平。不过之前说的是核酸水平，其实蛋白水平也更能反映基因的真实表达情况。根据已有数据库中的结果，ACE2蛋白在肝脏，肾脏和睾丸等组织中都有着非常高的表达。
结论
ACE2在身体的各个组织都有表达，因此都有可能被病毒感染。而飞沫传播直接影响到的首先就是呼吸系统。当病毒结合ACE2受体并开始复制传播后，肺部ACE2蛋白表达下降，就会对肺功能造成影响。
大家都知道，这次新冠病毒的传播能力要远远超过03年的SARS和12年的MERS。
而最新的流行病学调查结果也证明，新冠病毒比SARS和MERS更具传染性。原因就是，新型冠状病毒对ACE2受体的结合力更强。
根据昨天（2月19日）发表在《自然》杂志上的重磅结果，美国德克萨斯大学Austin分校的研究团队，利用冷冻电镜技术首次解析了高分辨率的新冠病毒的S蛋白结构。结果发现，新冠病毒的与SARS病毒在结构上存在部分差异，但整体上看来看相似度很高。
左边：新冠病毒
右边：SARS病毒
与此同时，他们也分析了病毒的S蛋白与ACE2的亲和力。让人感觉糟糕的是，证据显示ACE2蛋白与新冠病毒的亲和力要远远高于SARS病毒，从数值上来看大约是10到20倍。之前有模型推测出新冠的亲和力比SARS病毒弱，是不正确的。
这就能很好的解释了此次疫情的传染性极强的原因。
结合ACE2的表达特性和目前的流行病调查分析，在新冠病毒面前，以下这几类人群相对更容易感染，或者一旦感染，病情可能更容易迅速加重。
1 老年人
老年人更易感，不排除与体质和免疫水平有很大关系。每年的流感病毒，更容易在老年人人群中爆发就是这个原因。但这次老人易感冠状病毒，与ACE2有密不可分的关系。
一个关键原因就是，ACE2的表达水平和年龄存在明显的正相关性。也就是说，岁数越大，ACE2的肺部表达水平就越高。
ACE2基因表达水平随年龄而升高
除了免疫水平的问题，这个结论可能能更好解释老年人更易感新冠肺炎的调查结果。就在前几天，中国疾控中心发布了7万多病例的流行病学调查结果，证明了老年人的确感染新冠病毒的几率更高。
2 高血压人群
ACE2的作用是降低血压，而根据很多研究表明，在很多高血压患者体内，ACE2的基因表达量要远低于正常人。
也就是说部分高血压患者如果感染病毒，他们体内的ACE2本就少的可怜，而新冠病毒在识别受体后，还要进一步降低它的表达量，那就会放大ACE对人体的影响，迅速加重肺部病情。
而根据CDC最新发布的流调结果显示，在已经有基础病的患者当中，伴有高血压并感染病毒的比例遥遥领先，占到了12.8%。而其他病症糖尿病、心血管疾病和呼吸道传染病的患者比例分别仅为5.3%、4.2%和2.4%。
当然，这也与现在高血压人群比例普遍偏高有非常重要的关系。
3 吸烟人群
这就是文章一开始提到的谣言。
首先，ACE2在吸烟人群中的表达量会升高，意味着这部分人群可能相对更易感。南卡罗莱纳大学的研究人员发现，吸烟与ACE2基因的高表达水平呈现出显著相关性（p=0.008），这个结果已经对对年龄、性别、种族等多方面因素都进行了校正后得出的，因此有一定的参考意义。
其次，我们来换个角度看。在钟老院士团队的文章中，我们不要忽略一个细节，那就是非重症和重症的患者比例。有过往吸烟史的患者人群虽然只有21例，但重症患者就有9例，比例是42.9%，正在吸烟的患者人群为137例，重症患者有29例，比例同样高达21.9%。而不吸烟患者群体中，重症比例为14.9%。
也就是说，吸烟人群的重症比例要比非吸烟人群高。至于患者样本少，很大程度上与前期感染人群的暴露史有关，不能作为判断标准。同样的，在03年的非典事件中，科学家们也反驳了吸烟可以帮助抵抗SARS的谣言。
做个总结
从病毒受体的角度来分析，老年人，高血压患者和吸烟人群，这三类群体都属于易感人群，或者在感染后相对更容易发展为重症患者，需要引起我们的重视。
提到03年非典，让很多人心有余悸的可能不是当年的隔离情况，而是留给感染者的【后遗症】。为了救治生命，不得已使用的大量激素，让幸存者们的下半生充满了痛苦，甚至是生不如死。
幸运的是，这次的一线疗法里并没有激素干预。但这不代表病毒感染后，就没有后遗症的隐患。从病毒受体ACE2的角度，除了呼吸系统的损伤，我们还要小心有哪些器官和组织可能会受到损伤。
可能的肝脏损伤
在SARS时期，就出现不少病人有肝损伤问题，而这次新冠的治疗结果中，也有文献提到了部分患者有急性肝损伤迹象。
对单细胞RNA-seq数据进行分析，新冠病毒最可能与胆管细胞中的ACE2结合。也就是说，新冠病毒引起的肝损伤，很可能属于胆管细胞的功能障碍，dan感染其他二次损伤的原因也要引起重视，比如药物诱导和全身性炎症反应引发的肝损伤。
因此，如果在住院期间，或者治愈后发现肝功有异常情况，一定要引起重视，并及时进行特别护理。
肾脏和睾丸损伤
我们前面提到了，不管是核酸还是蛋白水平，ACE2 在肾小管细胞和睾丸间质细胞都有高表达。这就说明，新冠病毒可能会结合 ACE2 复制传播，并损害感染患者的肾脏和睾丸。
而且治疗期间使用的不少抗病毒药物，也可能会对肾脏造成损伤。所以我们建议，应关注肾功能评估和护理，以及男性患者睾丸病变的风险，尤其是年轻男性患者的生育能力，也要根据病情和用药情况计入考量。
回过头来看，历史上每次针对大规模流行病的方法，绝大多数都是在流行病学调查的基础上，来指导后续工作。比如根据前期收治病人的传染模式，临床指征和用药情况等，给出下一步的治疗方案。
流行病学调查，有着巨大意义，但也有自身天生的缺陷。
第一，并不适合前期检查方法未明确或者检查方法较为复杂的疾病调查，从这次新冠疫情就能看出来，确诊病例的数字经常出现问题。
第二，短期内如果普查对象和疑似患者很多，就可能出现漏诊误诊的情况，而且也很难进行更进一步的调查，更适合对前期工作进行回顾性研究。
还有一个容易出现的问题，就是造成指导性偏差。比如前面说的如果指只根据收治病人的比例情况，就可能就会得出吸烟者不容易感染病毒的假象，反而贻误战机。
比如有人根据前期的流调结果提出，癌症患者更容易感染新冠病毒。但根据ACE2在大规模肿瘤和健康人群中基因表达水平的分析，癌症（尤其是肺腺癌患者）并不会影响ACE2的表达水平，因此也很可能不会导致易感。
近十年来，生物科学进入了真正高速发展的时期，结构生物学，单细胞测序等新技术开始进入医学诊断领域。我们对疾病的研究，也能从宏观的组织和器官水平，精准到了细胞和基因水平。这些方法，能够真正找到疾病发起的源头。这样再结合流行病学调查分析，就能得出较为精确的判断。
我们这次对付新冠病毒，一线人员能够迅速拿出很多应对方案，与迅速解析病毒和ACE2的功能密不可分。
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