脓毒症个体化血流动力学管理

作者：张祎

单位：中日友好医院呼吸与危重症医学科

一、脓毒症血流动力学管理的意义及关键

从脓毒症的病理生理机制出发，脓毒症血流动力学管理具有非常重要的意义。通过优化液体治疗，增加每搏输出量（stroke volume，SV），改善脏器灌注，减少脏器损伤。在整个液体治疗过程中，必须关注循环系统的几个环节，即容量（前负荷）、心脏泵功能（收缩和舒张功能）、血管张力（后负荷），这三个环节缺一不可，这样才能真正纠正脓毒症病理生理的恶化。

在脓毒症的血流动力学管理中，特别强调脓毒症属于分布性休克。当我们初步接诊患者时，可能绝大部分仍然处于缺液状态，需要立即评估其容量状态（即前负荷状态）—容量状态是否落在Frank-Starling曲线的升支部分，继而进行快速补液，患者每搏输出量或心输出量可明显增加。除了关注患者的容量状态落在Frank-Starling曲线的哪一段，还应关注Frank-Starling曲线处于低平状态，还是正常状态。如果患者出现了心肌收缩力和心室腔顺应性异常，可能Frank-Starling曲线的形态就会发生变化。此时即使给予补液治疗，也很可能不会增加患者的心输出量。所以我们在进行液体治疗之前，首先要进行容量状态和容量反应性的评估。【容量反应性：容量变化导致心输出量增加≥15%，则判定为容量反应性阳性】

二、脓毒症血流动力学监测指标

我们将脓毒症血流动力学监测指标分为上游指标和下游指标。上游指标包括前负荷指标（CVP、PCWP、下腔静脉直径）、后负荷指标（SVRI、PVRI）、心输出量指标（PICCO、Swan-Ganz）、容量反应性指标（SVV/PPV、补液试验）。指标评估心脏、腔静脉、肺动脉和主动脉的血流和血压，是用于评估危重患者血流动力学状态的传统变量。最终通过协同管理，了解患者对液体治疗的反应性如何。在脓毒症状态下，由于全身炎症因子风暴的存在，输送到大循环中的血液能否真正实现组织和器官的灌注？我们还需要关注微循环和脏器功能相关指标，即下游指标，包括毛细血管充盈、实验室检查（BUN/Cr、FeNa、Feurea、乳酸、BE）、脏器功能（精神状态、尿量、胸片和呼吸力学），以及监测组织氧饱和度、微循环血流测定等。从而实现上游管理和下游管理的统一。

三、个体化脓毒症液体管理

脓毒症休克分为多个病理生理阶段，而液体治疗也分为不同阶段。此外，原发病（感染部位、病原学、宿主状态）不同，对循环系统的影响不同；不同患者还存在不同的个体容量状态和容量反应性，而血流动力学监测手段受机械通气的影响，灵敏度和特异性不同。

1. 脓毒症休克分为多个病理生理阶段，不同阶段液体治疗方案不同

在休克早期，机体仍处于代偿期，部分患者甚至不会出现血压下降，机体分泌儿茶酚胺等升高血压的物质，减少内脏血流，增加冠状动脉和脑组织的灌注，患者可能仅出现胃肠道缺血、皮肤缺血，以及尿量减少，血压并不会出现急剧变化，血乳酸轻度升高。这一阶段，机体对液体治疗的反应性良好。

当进入第二阶段，符合Sepsis 3.0诊断，患者会出现一系列脏器损伤，血乳酸进一步升高，甚至出现代谢性酸中毒，此时如果按照脓毒症集束化治疗策略及时进行液体治疗，患者仍会有良好的液体反应性。

进入休克的第三阶段，机体出现毛细血管硬化、严重的ARDS和AKI、冠状动脉缺血、脑组织水肿，此时患者全身脏器功能已处于衰竭状态，即使再积极给予液体治疗，机体对液体治疗的反应性仍会很差。

所以，我们在临床上首先需要识别脓毒性休克处于哪一时期，才能够选择合理的液体治疗策略。

2. 液体治疗分为不同阶段，不同阶段液体治疗目标不同

液体治疗分为多个阶段。

第一阶段：需要进行评估和诊断，建议收入ICU，迅速建立静脉通路，监测心电、血压、血氧饱和度，给予氧疗及机械通气，改善循环。

第二阶段：脓毒症集束化治疗策略也提出了需要达到的目标，如平均动脉压（MAP）＞65～70 mmHg，尿量＞0.5 ml/（kg·h），皮肤颜色和皮温恢复，脑病逆转，肝肾功能好转，Lac＜2.2 mmol/L，ScvO2≥70%。但在实现EGDT过程中，会有一部分患者在补液后，脏器灌注未能得到改善，而且出现了肺水肿和中心静脉压（CVP）升高，此时液体治疗就需要进入优化评估阶段。

第三阶段：已经给予患者液体输注后，应充分评估容量状态落在Frank-Starling曲线的哪一段，以确定是否需要补液；以及心肌收缩力和/或心室腔顺应性是否正常，是否需要加用血管活性药物，如果患者已经合并心功能异常，可能需要强心治疗，改善缺氧和冠状动脉灌注等。

第四阶段：《新英格兰医学杂志》和拯救脓毒症运动（surviving sepsis campaign，SSC）发表的相关文章都建议我们首先进行挽救性液体治疗，按照脓毒症集束化治疗策略执行。在完成快速补液后，进入优化期，避免液体过量。然后过渡到稳定期，需要精细的个体化液体管理。在患者生命体征稳定后，要将补进去的液体进行负平衡管理。因此，脓毒症液体管理仍然存在个体差异。

3. 原发病（感染部位、病原学、宿主状态）不同，根据循环系统特点确定液体治疗方案

原发病（感染部位、病原学、宿主状态）不同，也会极大地影响血管、容量以及心脏这三个关键环节。病原的毒力和机体不恰当的免疫反应是脓毒症发生的根本因素，但实际上在整个过程中，肺内和肺外的感染病灶对循环的影响是不同的，这是由于肺内感染的病原微生物更容易入血，因此更容易进入肺循环，此时肺毛细血管通透性会增加，更易发生肺水肿和低氧血症。所以，对于重症肺炎患者，与肺外感染相比，肺内感染更容易出现循环方面的严重并发症。此外，部分重症肺炎的病原微生物会促进脓毒症心肌病的发生。与病毒相比，细菌和不典型病原体的毒素可能会对心肌造成更严重的损伤。

研究发现，重症肺炎合并心肌损伤的发病率高，14%的患者会出现新发或加重的心衰，这种情况下如果仍然采取开放式的补液策略，可能会加重心衰病情。JAMA发表的一项研究指出，患者的基础疾病影响心肌损伤发生，液体治疗期间需关注相关疾病，合并脏器功能衰竭是发生心血管疾病的危险因素。此时，对于患者的液体管理更应因人而异，需要积极关注基础心血管疾病对于液体复苏治疗的影响。

部分病原微生物可直接导致心肌损伤，进而引起心脏泵功能衰竭。常见的肺炎链球菌、支原体、鹦鹉热衣原体等病原体感染时都可以合并脓毒症，心肌收缩力短期内发生极大变化。因此，在脓毒症液体管理中，对于不同的病原微生物，我们也应谨慎对待。

脓毒症合并ARDS时，可能伴发急性肺心病。此时肺内渗出实变会导致右心后负荷变化以及肺循环阻力增加。如果重症肺炎合并了脓毒症，同时又符合ARDS的诊断，急性肺心病的发生风险会很高。所以，对于来源于下呼吸道感染又合并脓毒症的患者，呼吸危重症医生能够更早识别此类肺心病，从而优化患者的液体管理。ACTT队列试验证实，虽然使用限制性液体治疗策略可能改善肺功能、缩短机械通气时间、减少肺外脏器衰竭，但并未改善60天病死率。此外，ARDS表型不同，对液体治疗的反应也不同。低炎症表型可能需要限制性液体管理，高炎症表型可能在限制性液体策略中较少获益。

4. 个体容量状态和容量反应性不同，在EGDT基础上灵活调整

不同年龄、性别、基础心功能状态等都会导致我们在完成EGDT目标过程中不断调整策略。EGDT目标也成为临床救治脓毒症时液体治疗的目标，但2014年ProCESS研究、ARISE研究以及2015年ProMISe研究都发现，如果单纯按照EGDT目标补液，不仅没有实现脓毒症的有效救治，还可能会增加肺水肿的发生风险，患者病死率也未能得到改善。我们对比了EGDT和非EGDT的液体管理，对于没有达到EGDT目标的患者，不再强调补液，而是调整并优化血管活性药、强心药、输血等治疗。此时需要用到一个标准或简化的EGDT方案指导个体化或精准治疗，才能减少大量补液带来的副作用。

EGDT在实施过程中也会遭遇一些挑战，如复苏液体的选择、启动输血的时机和指征、血压维持的目标以及整体方案的选择等。那么，是EGDT错了吗？EGDT目标的提出是围绕脓毒性休克的病理生理过程出发的，既强调了大循环，也强调了微循环，为什么针对EGDT的管理，研究并未发现其良好的临床效能呢？这是由于我们选取的重要指标—CVP受到胸腔内和胸腔外多种因素的影响，CVP不能反映容量反应性，不应单独用于液体管理的临床决策。由于CVP在个体间的差异比较大，所以我们应该选择更加理想的容量评估指标进行液体管理。

ARISE研究也证实，在脓毒性休克患者中，△CVP与复苏液体量或MAP改变均不存在有意义的相关性。因此，选择这一指标来指导液体治疗并不恰当。那么肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）和肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）能否代替CVP实现其价值？FACTT研究证实，PCWP不能预测容量反应性。压力指标不能全面反映容量情况，是因为压力指标除了受到容量的干扰，还受到胸腔压力以及心腔顺应性的影响。所以，我们在选取压力指标指导液体复苏时，很可能最终会失败。

SEPSISPAM研究也证实，脓毒性休克高MAP目标值并不能降低死亡率，将MAP控制在65～70 mmHg即可。所以，在脓毒症患者救治中，会维持一个允许性MAP水平（60～65 mmHg），但也要考虑患者的个体化差异。例如当脓毒症患者合并心脏疾病时，65 mmHg的MAP是否合适？一项研究将两组患者入院时血流动力学和血管造影结果进行匹配，80~100 mmHg目标组患者72小时高敏肌钙蛋白中位值明显低于MAP 65 mmHg目标组，加大药物剂量不增加新发心脏骤停或房颤风险，随访180天时，两组神经功能良好患者比例及生存率无明显差异。但现有文献对于合并基础心脏疾病或既往发生过缺血性心血管事件的脓毒症患者，65 mmHg的MAP是否合适，尚无明确证据。所以，合并基础心脏疾病或已经合并心源性休克的脓毒症患者的血压管理仍需个体化。

任何单一的结果都不足以用来做决定，要结合患者容量状态和容量反应性做决定；不要被检查所制约，临床组织和器官灌注改善才是金标准。

5. 血流动力学监测手段受到机械通气影响，灵敏度和特异性不同，合理解读结果

正压机械通气影响前负荷，所以需要正确解读此类患者的CVP结果，还可以通过肺复张过程预测容量反应性。研究发现，使用气道压30 cmH2O肺复张30 s，每搏输出量改变＞30%，提示容量反应性良好。此外，我们还可以通过PEEP增加后血压的变化来评估其容量反应性。增加PEEP后，MAP无显著下降，提示容量反应性差。呼气末阻断试验（EEO）也可以用于已经实施完全控制通气的患者，通过EEO，心脏指数（CI）增加≥5%，预测容量反应性，敏感度为91%，特异度为100%。研究显示△PP/PPV能预测容量反应性，目前已被指南推荐。但需要注意的是，这样的RCT结果适用于无自主呼吸、无心律失常、潮气量＞8 ml/kg、HR/RR＞3.6、右心室功能正常、呼吸系统顺应性＞30 ml/cmH2O的患者，虽然△PP/PPV的灵敏度和特异度很高，但真正在临床实施时，符合条件的ICU患者仅有2%，所以必须进行个体化研判和处理。

目前还有一些不受自主呼吸和/或控制通气影响的试验，如补液试验、Mini补液试验、被动抬腿试验，有自主呼吸的患者可以选择，尤其是被动抬腿试验，不受呼吸方式（气管插管/自主呼吸）、心律失常和测量技术影响，也无液体过负荷风险，在个体化评估中有其独特的优势。但概念试验也存在一定的缺点：操作时必须有客观的方法测量心输出量，心率、血压的变化不能作为参考，腹腔高压患者易出现假阴性，颅外伤患者不宜实施该操作。

重症超声有很好的灵敏度和特异度。对于机械通气患者，经食道超声测量，△Vpeak≥12%预测容量反应性的灵敏度和特异度分别为100%和89%。我们在解读临床结果时也应注意，患者是在有自主呼吸还是在完全控制通气情况下得到的cut off值。因此，一定要有合适的临床情境去评估指标的适用性。

一项研究纳入了39例机械通气的感染性休克患者，结果发现，下腔静脉变异度（△IVC）与△CO具有线性相关性（r=0.82），△IVC预测容量反应性的阳性和阴性预测率分别为93%和92%。但近年来，IVC预测液体反应性的价值受到质疑。在临床实际应用中，一定要考虑患者个体化的特点，例如IVC是否受到胸腔压、腹部因素、测量技术及操作误差等的影响。有研究显示呼气末IVC（IVCEE）不能有效预测容量反应性。只有充分了解这些试验指标是在何种情境下获得的，我们才能更好地利用它们指导临床实践。

在使用ECMO期间，正压机械通气，特别高PEEP影响右心舒张和下腔回流，VV-ECMO管路直接影响下腔塌陷率，其静脉端血流影响下腔静脉回流，而VA-ECMO评价下腔静脉宽度及塌陷率对左心容量状况的意义有限。故不推荐下腔静脉超声评估容量。指南推荐在运行ECMO时采用经胸超声心动图（TTE）或经食管超声心动图（TEE）评估心腔大小和功能，通过心腔大小反映容量状态，TEE在反映IVC、SVC、TV和RA方面更具优势，降低了肺内气体对图像的干扰。

在VV-ECMO实施过程中，要测量舒张末期和收缩末期LA、LV大小，警惕急性肺心病的发生，需要密切关注左心和右心的交互变化。一旦发生了急性肺心病，必须在评估右心功能基础上，综合评价左心前负荷。在VA-ECMO实施过程中如果出现了血流动力学异常，我们要评估是左心还是右心的问题，这一过程相对复杂，而超声评估在个体化管理中能够发挥重要作用。VA-ECMO容量管理的最高目标是恢复心肌最适初长度，同时保证脏器灌注，联合其他指标评价LVEF或RVEF是否增加，联合其他指标评估靶脏器灌注是否增加。建议超声联合导管测压等其他技术综合评估此类危重患者的血流动力状态。

脓毒症液体治疗分为不同的阶段，原发病的特点各不相同，每位患者的容量状态和容量反应性也不同，而我们获得的监测指标也受到临床药物和非药物治疗的影响，所以，了解血流动力学监测工具的适用条件，任何单一的结果都不足以用来做决定，需结合临床变化综合判断。

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作者简介

张祎

• 中日友好医院呼吸与危重症医学科主治医师，医学博士

• 针对免疫抑制患者呼吸支持及慢阻肺急性加重救治开展了多项临床研究

• 参与“呼吸机诱导肺损伤后炎症调控与组织修复机制”的基础研究工作

• 针对ARDS后肺损伤的免疫调控机制开展了转化研究

• 承担国家自然基金青年项目、参与国自然面上项目、“十三五”国家重点研发计划等多项国家级项目

• 担任中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会青年委员

• Thorax杂志中文版青年编委

• 发表SCI论文多篇