摘要
前言
近3个月发表的关于急性缺血性卒中血管内机械取栓治疗阳性结果的临床研究疗比过去20年的总和还要多。这是卒中治疗的一大进步。本篇述评的目的是要仔细回顾近期发表的关于血管内介入方法治疗急性缺血性卒中的试验以及对比之前未得出阳性结果的试验数据为神经介入学家提供一些可供目前临床实践的参考。我们将特别关注治疗过程中的细节，如病人的选择、器材、辅助治疗、治疗时间窗和性能指标。
背景
近20年，美国国家神经功能障碍及卒中学会研究证实对于发病3h以内的急性缺血性卒中患者静脉给予tPA是有效的。这些研究数据与包括将时间窗延长到4.5h的ECASS研究等其他大型研究的结果一同促成了卒中治疗的改革。在已经静脉给予tPA治疗的患者中，存在大血管闭塞的患者相比无大血管闭塞患者有较低早期血管再通率和更差的预后。于是，这些研究也改进了治疗的方法，包括直接注射纤溶蛋白及改进取栓装置。2013年总结基于早期技术的研究发现，无论是静脉给予tPA后进行机械取栓还是动静脉联合溶栓后机械取栓，效果都不优于静脉溶栓。
通过这些研究总结了一些经验。第一，在（IMS Ⅲ）研究中将近一半的入选患者未行影像学评价大血管闭塞，导致很多入组患者并不适合行介入治疗。最近的几个研究采用CTA进行评估获得了很好的结果。第二，在前期阴性结果的研究中，血管再通率很低。介入技术如支架取栓装置和远端到位及抽吸导管及联合使用两种装置在近5年有了很大进步，使得血管再通率大大提高。最后，血管再通时间过长也是前期研究得出阴性结果的原因。这主要是因为早期介入装置和动脉内溶栓是相对无效的。也发现预后和再灌注时间呈反比关系。
近期发表的3个研究MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA和已报告结果但还未发表的SWIFTPRIME研究，以及因阳性结果而被提前终止的THRACE研究，都在以上3个方面有很大改进。这些研究在某些方面都各不相同，仔细分析他们的设计、性能和结果可以将他们的结果用于指导实践。
【研究设计和流程】
1.入排标准
本文分析的研究均为对比急性缺血性卒中患者中血管内介入治疗与静脉给予tPA的随机对照研究，只有1项研究为对比血管内介入治疗与常规药物治疗的研究。在除了IMS Ⅲ和SYNTHESIS的其他研究都采用CTA或MRA进行血管影像筛选，选择前循环大血管闭塞患者。在IMS Ⅲ研究中，后期流程修改后新增采用血管影像进行筛选。
大面积或中度大面积梗死核心为IMS Ⅲ研究（定义为基线CT显示大于1/3的大脑中动脉供血区域的低密度灶或ASPECT评分小于4分），ESCAPE和SWIFT PRIME研究（定义为CT显示的ASPECT评分小于6分）的排除标准。在EXTEND-IA研究，CT或MR显示的不匹配为影像学的入组标准。在MR RESCUE研究，通过良性缺血半暗带形式的出现及缺失给患者进行分层。在ESCAPE研究中，用侧支循环状态来进行入组的评估，中度到较好的侧支循环被定义为在CTA延迟像中造影剂充盈≥50%的大脑中动脉软膜血管供血区。
2.静脉给予tPA
除了SYNTHESIS以外的其他研究均在无静脉给予r-tPA禁忌的情况下，对比介入治疗联合静脉给予r-tPA和单独静脉给予r-tPA。在大多数研究（MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA和SWIFT PRIME研究）中，患者均在发病4.5h内接受了标准剂量静脉r-tPA溶栓（0.9mg/kg）。在IMS Ⅲ研究中，静脉r-tPA溶栓被限制为在发病3h内才能给予（常规药物治疗组也是如此）。在介入治疗组，初始剂量减为0.6mg/kg，但后期流程修改后增加为0.9mg/kg。
在大多数研究中，动静脉联合溶栓治疗组，静脉溶栓在随机化前就已经开始。在IMS Ⅲ研究，随机化在静脉输注40minr-tPA前就已完成，但是在MRRESCUE、MR CLEAN、ESCAPE和SWIFT PRIME研究，如果MRA或CTA显示静脉溶栓前或后靶血管持续闭塞，则患者可入组。在EXTEND-IA研究中，患者在完成入组标准筛选（包括患者是否适用r-tPA及MRA或CTA证实的大血管闭塞）后立即完成随机化。
3.介入治疗的时间窗
从症状发作到开始介入治疗的时间窗的范围从5h内（IMS Ⅲ研究从症状发作到完成介入治疗要少于7h）、6h内（SYNTHESIS和MR CLEAN研究是由于完成介入治疗的时间延长，EXTEND-IA 和SWIFT PRIME研究是由于从症状发作到穿刺的时间延长），到8h内（MR RESCUE研究）。在ESCAPE研究中，症状发作12h内就诊均可入组。
4.介入治疗器材
在2个阴性结果的研究（IMS Ⅲ和SYNTHESIS研究）及近期发表的1个阳性结果研究（MRCLEAN研究）中，所有血管内治疗技术都可使用。另外2个使用碎栓装置的研究（MRRESCUE 和ESCAPE研究），其中ESCAPE研究强烈推荐使用支架取栓。最后，在EXTEND-IA 和 SWIFT PRIME研究中，Solitaire取栓支架是唯一采用的血管内介入治疗方法。用来辅助取栓支架的导管（包括球囊导管）或远端通过或抽吸导管的类型在所有研究中并没有特别描述。
【患者的资料及效能度量】
各个研究平均年龄接近。在IMSⅢ、SWIFT PRIME和EXTEND IA研究中，所有接受介入治疗的患者均接受了静脉tPA治疗。在ESCAPE 和MR CLEAN研究中，大多数患者接受了静脉tPA治疗，并有纳入颈动脉闭塞的患者。在MR CLEAN研究中，12.7%的患者在血管内治疗的同期行颈动脉支架置入术。但ESCAPE研究并不推荐这样做，其介入治疗率也未报道。
除了长时间窗的MRRESCUE研究外，其他研究的发病到动脉穿刺时间很接近。大比分研究达到了发病到动脉穿刺平均时间小于4h，装置到达取栓位置或第一次释放取栓装置时间也很接近约为30min。TICI分级达到2B及3级或完成治疗时间并未报道。这些研究对于时间的设计使TICI分级达到2B及3级的比例从IMS Ⅲ研究的44%显著提高到了在取栓支架研究中的大于80%。
【预后】
前3个随机研究（IMS Ⅲ、SYNTHESIS和MR RESCUE研究）得出血管内介入治疗组的3个月预后并不优于对照组的阴性结果。近期的研究（MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA和SWIFT PRIME研究）则血管内介入治疗组的3个月预后优于对照组。除了SYNTHESIS研究外，所有研究入选患者NIHSS评分平均分均在16和17分左右。得出阳性结果和阴性结果的研究有2个不同点：①必须有CTA 或MRA证实的大血管的闭塞（MR RESCUE研究除外，该研究的随机化设计较复杂，限制了入选患者数）。②在EXTEND-IA、SWIFT PRIME研究中必须使用新型取栓装置（取栓支架），ESCAPE研究推荐使用，MRCLEAN研究中大部分都使用新型取栓装置。在ESCAPE和MR CLEAN研究中，取栓支架使用率分别为86.1%和97.4%。
在阳性结果研究中，MRCLEAN研究良好预后的比例（32.6%）低于其他研究（ESCAPE，53.0%；EXTEND-IA，71.4%；SWIFT PRIME，60.2%）。另外，在良好的临床预后方面（mRS， 0~2），血管内治疗组的获益均高于只给予静脉r-tPA溶栓组（ESCAPE为23.7%、EXTEND-IA为31.4%、SWIFT PRIME为24.7%，MR CLEAN 则为13.5%）。在死亡率方面也发现同样的结果，除ESCAPE研究外的其他研究血管内介入治疗组与药物组比较无明显差异。在EXTEND-IA研究（入选患者较少只有70例），尽管静脉给予r-tPA组死亡率（20%）高于介入治疗组（9%），但无统计学差异。ESCAPE研究，介入治疗组死亡率（10.4%）显著低于药物组（19.0%，P=0.004）。除SYNTHESIS研究入选患者的中位NIHSS评分较低，为13分外，各个研究药物组死亡率基本一致（12.4%~24.1%，大部分研究死亡率在20%左右）。相反，在介入治疗组，其死亡率情况可分为2组（排除SYNTHESIS研究）。1组有较高的死亡率，约为20%（IMS Ⅲ，20.0%；MR RESCUE，18.8%；MR CLEAN，21%），1组有较低的死亡率（ESCAPE，10.4%；EXTEND-IA，8.6%；SWIFT PRIME，9.2%）。MR CLEAN研究死亡率较高可能因其入选标准较宽泛而相对排除标准受限以及介入治疗开始时间的延迟所致（卒中发作到股动脉穿刺中位时间260min）。
【亚组分析】
EXTEND-IA研究因入组患者较少未行亚组分析。其他得出阳性结果的研究都进行了亚组分析。这些亚组分析因样本量较小，使其结论的效力降低。
1.性别和年龄
在ESCAPE和SWIFT PRIME研究中机械取栓的疗效在男女患者之间相似。SWIFT PRIME研究中以70岁为切点，机械取栓的疗效有明显差别，而在MR CLEAN和ESCAPE研究中年龄切点为80岁。在所有研究中，无论年龄的大小机械取栓均能使患者获益。需要注意的是，在MRCLEAN研究，年龄大于80岁的患者机械取栓组OR值较高。其他研究中，与年龄无相关性。根据这样的结果，年龄较大似乎并不是患者行机械取栓的禁忌。但也需注意，所有的研究均排除了基线时功能损伤患者（mRS <>
2.NIHSS评分和ASPECTS评分
在某些研究中，对不同NIHSS评分的患者进行了亚组分析（MR CLEAN 研究中为2~15、16~19和≥20，ESCAPE研究中为6~19和>19，SWIFT PRIME研究中为≤17和>17）。所有研究中均提示机械取栓效果较好、有较高OR值与不同NIHSS评分分组无关。在ESCAPE 和 SWIFT PRIME研究中，不同ASPECTS评分亚组OR值接近（两项研究接近：6~7、8~10）。MR CLEAN研究对入选患者无ASPECTS要求，在5~7和8~10分亚组机械取栓OR值较高（1.97和1.61），但在0~4分亚组却没有显示这样的结果（OR=1.09），提示机械取栓对有较大梗死核心的患者疗效较差或无效。
3.闭塞部位
对闭塞部位影响的评估各个研究是不同的。MR CLEAN研究，当存在颈内动脉末端闭塞时机械取栓的获益更大。在ESCAPE研究中，与闭塞部位（ICA及M1段，M1或M2段）无关。SWIFT PRIME研究，相比于患者通过机械取栓获益的在颈内动脉末端和M1段，M2段OR值略低。
需要注意的是，在MR CLEAN研究中，即使存在颅外段颈内动脉闭塞，患者仍可从机械取栓治疗中获益。在ESCAPE研究中，颈动脉闭塞患者从机械取栓治疗中获益的OR值为9.6，而无颈动脉闭塞患者为2.2，但该研究颈动脉闭塞患者较少。
4.从发病到开始介入治疗的时间
用从发病到随机化的不同切点时间来分析在MR CLEAN、ESCAPE和SWIFT PRIME研究中治疗时间的延迟对预后的影响。所有的研究中，机械取栓均有较高的OR值。在ESCAPE研究中，尽管纳入标准中时间窗较大（＜12h），但仅有15.5%的患者是在发病后6~12h入组的。
【对于临床工作的提示】
1.适应证：对于大血管闭塞和新发缺血性卒中患者，近期研究证实早期机械取栓后的再灌注可使患者获益。对于给予静脉tPA溶栓患者最强的证据为附加筛选条件中需包括良好的基线情况，基线CT显示（ASPECTS >6）的小卒中和闭塞血管在发病6h内可能被开通。从MR CLEAN 和ESCAPE得出的证据显示，伴随系统性纤溶激活相关的出血并发症的静脉tPA溶栓4.5h时间窗内的患者并不适合静脉溶栓。其中包括近期行手术或抗凝治疗（INR＜3.0）。
2.流程：综上所述，操作流程相关重要因素的改进和质控的提高使近期研究得出阳性结果。溶栓后常规CTA可更好地判断再灌注时间。就诊到穿刺时间和穿刺到再灌注时间缩短也较明显。症状发作到穿刺的中位时间为4h。近期的研究通过优化流程及排除被证实超时间窗患者均达到其预期目标。
3.装置/手术过程：IMS Ⅲ研究与近期阳性结果研究有相似的结果但在再灌注率和再灌注时间方面方面却不同。近期研究的数据证实使用取栓支架巨大的技术改进。尽管取栓支架的使用是取得阳性结果的主要原因，但是导引导管的改进和远端通过/抽吸导管技术也是原因之一。在颅外段颈动脉使用球囊导管相比普通导管可获得更好的预后。在拉栓过程中球囊导管可减少血栓破碎及逃脱的发生。在MR CLEAN研究中非靶血管区栓塞发生率为5.6%。另外，大脑中动脉起始部大抽吸导管的使用可提高血管再通率。这是因为将取栓支架直线拉回抽吸导管优于将其迂曲的拉回颈动脉虹吸段。另外，拉回导管距离的缩短可减少血栓的逃脱。最后，使用抽吸导管有较高的再通率。总结，早期再灌注和高再灌注率是近期研究取得阳性结果的原因。介入医生应在临床工作中密切关注这些因素可获得与近期研究相似的预后。
【对未来研究的启示】
1.亚组分析：目前研究并未完整评估超过6h时间的患者及窗入组时存在大面积脑梗死的患者这两类人群，需要在今后的研究中获得更多的数据。
2.流程改进：由于再灌注时间的重要性，研究探索潜在的新工作流程可将影像扫描时间缩短。包括NIHSS评分较高患者不行CTA直接进入导管室，在采集影像时同时进行卒中治疗等。
3.新器材和新技术：今后器材和技术的发展仍将是很重要的。对于取栓支架目前还没有找到最好的使用方法，同时对于不同病变方法也不同。近期的研究提供的再灌注率及再灌注时间的基准，以及非病变部位栓塞的发生率，将是临床研究评价新器材和方法的重要技术终点。更新型的取栓器材也需要与现有的取栓支架进行随机对照研究。治疗颈动脉狭窄或闭塞的最佳策略仍未确定。另外，在介入治疗中全麻似乎与较差的预后相关，今后的研究在进行机械取栓过程中需仔细评价麻醉情况。
支架取栓现在已被证实对于一部分急性缺血性脑梗死患者是有效的。今后的临床工作需要吸取相关研究的经验，更加仔细的选择患者以及最佳的再灌注时间和再灌注率可使患者获益。
（参考文献略）
原文参考：Lauren Pierot, Colin Derdeyn. Interventionalist perspective on thenew endovascular trials. Stroke, 2015, 46(6):1440-1446. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.008416.
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