作者： 张安秦
文章来源：国际外科学杂志,2018,45( 9 )
乳腺癌新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy, NAC)又称初始全身性治疗，由Haagensen和Stout在20世纪70年代提出这一概念。既往NAC的目的主要集中在局部晚期乳腺癌降期后手术，或者较大肿块降期后保乳，而目前更倾向于作为一个临床药理研究平台进行快速新药验证，了解肿瘤对药物反应来制定个体化治疗方案。NAC实施后，如何选择正确的手术方式处理乳房和腋窝是本文重点讨论的部分。
NAC对于之后的外科处理最大的益处在于肿块太大、淋巴结转移过多的患者降期后手术范围可以缩小，从不可手术根治变成可以进行外科治疗甚至保乳手术；其次预期保乳的患者，通过NAC缩小病灶，使得保乳手术切除腺体更少，外观更对称，成功率更高；NAC后使得腋窝淋巴结降期，从临床可触及变成不可触及，使前哨淋巴结活检(Sentinal lymph node biopsy, SLNB)成为可能。
一、新辅助化疗后外科处理时机
NAC能够使不可手术乳腺癌患者的临床分期降低，其临床总有效率达到60%～85%，仅有5%～10%的患者在治疗期间发生进展。不同的乳腺癌分子亚型NAC后反应率各不相同，Luminal型病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)率为6%，HER-2阳性和三阴性乳腺癌(Tripple negative breast cancer, TNBC)pCR率可达45%，为了NAC后保乳手术能够准确定位病灶或者术后有利于病理医师判断原有病灶的退缩情况需要NAC前对肿瘤进行标记，瘤床放置金属标记夹是最可靠的方式。
NAC后全乳切除与初始治疗无差别，但是NAC中进展的患者，在手术时机掌握上需要个体化分析，否则均应在完成所有化疗后再行手术。在根据疗效指导新辅助化疗的GeparTrio研究中，2个疗程TAC方案(多西他赛＋阿霉素＋环磷酰胺)新辅助治疗后超声评估病灶的变化，根据是否临床缓解(完全缓解或者部分缓解)分为两组，每组中继续完成4段TAC化疗后手术，完全缓解组再给予6段TAC化疗，部分缓解组更改为4段长春瑞宾联合卡培他滨联合化疗，然后手术。
结果发现，两组中更改方案或者增加化疗均不改善pCR率和保乳率，但是可以改善无病生存期。亚组分析显示，Lumimal型乳腺癌改变或延长治疗方案可以增加疗效，提高保乳机会，TNBC和HER-2阳性乳腺癌NAC疗效不佳，更改方案也不能提高保乳机会。
因此，如果Luminal型乳腺癌NAC疗效不佳可以根据更改方案后的治疗效果再决定手术时机和方式，而如果是TNBC和HER-2阳性乳腺癌在蒽环类和紫杉类药物新辅助方案化疗疗效不明显，则可以考虑即刻手术，当然本研究在当前来看HER-2阳性乳腺癌未经抗HER-2治疗，无法预测如果疗效不佳更换方案或者增加靶向治疗是否会获益。
二、新辅助化疗后保乳手术
1．新辅助化疗后保乳手术的安全性
NSABP B18试验显示，随访9年，NAC后接受保乳手术者复发率稍高于接受乳房切除术者(分别为10.7%和7.6%，P＝0.21)。NAC后降期保乳患者复发率显著高于初始即适合行保乳手术患者(分别为15.9%和7.6%，P<0.04)。有学者分析NAC后保乳治疗局部复发率升高的原因可能是：
(1)部分患者初始并不满足保乳条件，本身有较多高危因素；
(2)由于乳腺原发肿瘤降期后手术切除范围过小所致。
2005年报道的一项包括9项随机临床试验共3 946例患者的Meta分析显示，与辅助化疗相比，接受相同方案NAC患者的死亡、疾病进展和远处转移风险差异无统计学意义，但局部区域复发风险显著增加(RR＝1.22，95%CI：1.04～1.43)。但是该研究存在一个重要的偏倚，纳入了一部分临床完全缓解未行手术仅放疗的病例，影响了研究的结论。
Mieog等的一项Meta分析中，纳入13项NAC的随机对照研究，共5 500例患者，其中有3项研究中近1/3患者NAC后仅行放疗但未行手术治疗，与辅助化疗组相比，其局部复发率明显增高(HR＝1.45，95%CI：1.06～1.97)。剔除这3项研究的干扰后，分析10项研究两者之间复发率无差异。
对于两组选择保乳手术的患者，局部复发率也没有差异(HR＝1.13，95%CI：0.82～1.54)。其中2项研究NSABP B18和EORTC 10902分析了通过NAC降期后保乳和计划保乳患者的局部复发率，降期保乳的复发率稍高，但是结果差异无统计学意义(HR＝1.34, 95%CI：0.85～2.13)。因此NAC对于计划保乳和降期保乳来说都是安全的，及时达到临床完全缓解，单纯放疗而不行手术则是不安全的。
2．新辅助化疗后安全切缘
乳腺癌保乳手术切缘阴性是降低局部复发率的最重要的一个环节。2014年外科肿瘤协会美国乳腺外科协会以及美国临床肿瘤协会共同制定了乳腺癌保乳切缘阴性的定义：墨染组织无肿瘤，之后再定义为大于1 mm切缘无肿瘤即为切缘阴性。
NAC后肿块缩小或者达到pCR后保乳手术切缘是否可以按照初始保乳的标准？对于NAC后肿瘤的退缩模式，主要有2种推测：一种是'同心圆'形的向心性退缩；另一种是'蜂窝'状离散性退缩。如果属于后一种，按照缩小肿块范围进行手术，即使切缘阴性，远离肿瘤中心区仍有残余癌灶可能，从而导致复发，这是NAC后接受保乳手术的患者局部复发率增加的潜在原因。
NAC后按照初始肿块大小切除病灶局部复发更少吗？2017年St.Gallen国际乳腺癌会议与专家共识指出，NAC后保乳手术切除范围应该按照NAC后的病灶范围，而无需按照原先肿块范围进行切除，除非经病理检测发现切缘肿瘤残存，或有蜂窝状肿瘤退缩的证据，则需补充切除更多的可疑腺体组织。切缘仍然沿用初始保乳的标准，只要在切除向心性退缩或者单一病灶墨染区未见肿瘤即可。在2 mm内切缘可见多灶残余或者离散病灶，需要再次取切缘。
而NAC后如何评价病灶范围成为手术的关键。未接受NAC的患者，普遍认为钼靶和超声可以准确预测乳腺浸润性导管癌的肿瘤大小。但NAC患者钼靶和超声的假阳性率会增高，会把很多NAC后引起的炎症和增生误认为是肿瘤。
近年来，MRI逐渐成为NAC后评估残余肿瘤的主要方法。Bhattacharyya等认为，MRl评估的肿瘤退缩与组织病理学的符合率优于超声和钼靶，在评估乳腺癌pCR方面有较高的敏感性(80%)和特异性(89%)。
3．适合新辅助化疗后保乳的患者
初始保乳的局部复发率为5%～22%，乳房全切术的局部复发率为4%～14%，与前两者相比，NAC后局部复发率(6.0%～22.5%)并没有明显的增加(表1)。NSABP B17和NSABP B27研究发现，NAC不能提高初始计划保乳手术患者的实际保乳率。
一项多中心前瞻性非对照研究显示，NAC提高保乳率相关因素有：原发肿瘤直径≤4 cm、非小叶癌、化疗后残瘤直径≤2 cm等。2008年美国国立癌症研究院NAC后保乳治疗适应证包括：残留肿瘤直径<2 cm，无血管、淋巴管侵犯，单灶病变，组织学类型为浸润性导管癌以及切缘阴性。
浸润性小叶癌通常呈多中心生长，与浸润性导管癌相比，其临床缓解率较低。浸润性小叶癌是NAC后不适合行保乳手术的独立预测因子。
M．D.Anderson预后指数纳入以下4项与NAC降期保乳同侧乳房复发风险升高相关的因素：初始cN2/cN3、NAC后乳腺残留病灶直径>2 cm、残留肿瘤多灶模式及血管、淋巴管侵犯。每一因子计1分，0～1分表示局部复发风险极低，3～4分表示局部复发风险高。如果初始评分为3～4分则更应该考虑行乳房切除术。
多中心和多病灶既往是初始保乳的禁忌证，但是由于肿瘤整形手术的出现，可以切除20%以上的腺体达到阴性切缘，同时利用体积易位技术和体积置换技术达到保乳术后双侧更好的对称性和患者的美容效果。
多中心多病灶乳腺癌NAC后保乳也是安全的，一项纳入德国3项NAC研究的联合分析发现，多中心病灶较单一病灶在无病生存、总生存、无复发生存都要差，但是获得pCR或者成功保乳，局部复发率并不增加。
NAC后保乳的禁忌证：广泛的导管内癌成分、广泛的皮肤受累、临床诊断炎性乳腺癌，伴有真皮淋巴管受侵等。
三、新辅助化疗后保腋窝淋巴结的处理
目前SLNB已经成为临床淋巴结阴性早期乳腺癌患者腋窝的标准处理方式，准确性可达96%，假阴性率在6%以下。对于NAC患者SLNB的时间选择及安全性仍有较多争论。
1．新辅助化疗患者前哨淋巴活检时机
NAC前腋窝淋巴结临床阴性，SLNB在NAC前还是后进行有较多争论。在之前SLNB能取得前哨淋巴结(Sentinal lymph node, SLN)状态的原始信息，避免被新辅助治疗所干扰。同时有利于下一步的治疗方案的制定，比如是否需要腋窝手术处理及局部区域放疗。
NAC前SLNB提供初始腋窝淋巴结状态信息，这种状态更为准确，很多医师对NAC前SLNB经验丰富，不需要新的学习曲线。缺点同样存在，经历2次手术；没有得到NAC对淋巴结潜在降期作用的好处，NAC可使25%～30%的淋巴结转为阴性，可能行单纯SLNB即可，避免不必要的30%～50%腋窝淋巴结清扫。如果唯一阳性的淋巴结在SLN并被切除，就无法准确判断NAC后阴性淋巴结的预后价值。
NAC前腋窝淋巴结临床阳性，穿刺也证实为癌细胞转移者，不适合NAC前SLNB。NAC后腋窝淋巴结降期，临床阴性，SLNB状态是否能够代表腋窝淋巴结转移情况，目前仍未达成共识。
2．新辅助化疗后前哨淋巴结活检的假阴性问题
NAC后行SLNB可避免NAC后SLN转阴的患者行腋窝淋巴结清扫。乳腺癌腋窝淋巴结转移中，95%是逐级转移，仅有5%是跳跃转移。假设NAC后腋窝淋巴结降期与淋巴结转移路线是一个逆向缓解的过程，否则SLNB可能并不能代表腋窝状态，存在假阴性问题。目前关于NAC后SLNB的大型临床研究有3个，不约而同设定可接受的假阴性率为10%。
ACOSOG Z1071研究入组663例临床腋窝淋巴结阳性并穿刺证实转移的患者，SLN发现率为92.7%(639/689)，91.2%正确反映了腋窝淋巴结状态，但是在310例淋巴结存在残留病灶的患者中有39例SLN为阴性，假阴性率为12.6%，超过了10%的预设值，但是在预设亚组分析中发现，32.8%(172/525)患者在淋巴结处放置银夹，90例患者SLN中发现标记夹，假阴性率为7.4%，而SLN中未发现标记夹及未放标记夹的亚组中，假阴性率分别高达14.0%和13.6%。采用核素和蓝染料双示踪发现，假阴性率为10.8%；活检3个以上SLN，假阴性率也可以降低到6.7%～9.0%。
另外一项研究中，如果NAC后采用双示踪法取得2枚以上SLN，SLN中小于0.2 mm的孤立转移灶也被视为阳性淋巴结，假阴性率也可以降低到8.4%。
NAC后SLN的成功率均在90%以上，假阳性率高于10%是临床使用的一个障碍。如果使用蓝染料和核素双示踪、阳性淋巴结标记、活检3个及以上SLN以及诊断标准设定为任何大小的转移均为阳性，则假阴性率可以降低到可接受范围。但是目前NAC后SLNB仍然缺乏长期的随访结果，期待更多更长随访时间的研究结果。
四、小结
NAC为乳腺癌标准治疗方案之一。NAC前后与初始外科处理不尽相同。NAC降期保乳为其临床目标之一，也是相对安全的，但应严格执行保乳手术适应证和合适的人群，NAC前瘤床的标记也是必不可少的环节。目前SLNB在NAC患者中的应用仍有争论，需要在以后的工作中进一步探索。NAC后SLNB，无法达到以上降低假阴性率的条件则仍然需要进行腋窝清扫术。
参考文献【略】
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