病例分享：大连医科大学附属第二医院 徐岭植
对于激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌，除外合并内脏危象，目前各项指南与专家共识均推荐一线治疗首选内分泌治疗。内分泌治疗策略的选择要基于既往治疗方案、无病生存期、肿瘤负荷以及绝经状态等多种因素，此外还需考虑单药内分泌治疗抑或联合治疗之分。本文就CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群在AI治疗耐药的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌骨转移病例中的临床应用经验作一分享。
医学博士
大连医科大学附属第二医院肿瘤内科 主治医师
主持国家自然科学基金青年基金项目1项、辽宁省自然科学基金面上项目1项、辽宁省博士科研启动基金项目1项、大连市科技创新基金项目1项，以第一作者及通讯作者发表SCI论文6篇，累积影响因子30分
获评2019年辽宁省百千万人才工程“万”人层次，担任“中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员会委员”、“中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员会委员”等学术任职
荣获2018年临床研究进展”中国最具潜力青年肿瘤医生10强、2019年“泰然而立·话沙聚贤”乳腺病例赛全国总决赛冠军、2019年CSCO·三生肿瘤CIT中青年医师辩论赛全国总决赛冠军及最佳辩手、2019年CSCO“35 under 35”最具潜力青年肿瘤医师35强、2019年CBCS乳腺肿瘤菁英赛全国总决赛冠军
病例1基本情况
患者，绝经后女性，发病年龄：60岁。
既往诊疗经过：
2014.2.26行右乳腺癌改良根治手术。术后病理：非特殊型浸润性乳腺癌伴小叶癌样分化，III级，大小1cm×0.8cm×0.6cm，脉管癌栓 (-)，右腋窝淋巴结4/15。免疫组化： ER (80％中等＋)，PR (局灶30％弱＋)，HER2 (1＋-2＋)，ki67 (指数约局灶20％)，HER2基因FISH检测 (-)。
2014.3.24始行6周期TC方案辅助化疗：TXT 120 mg d1 ivgtt，CTX 1.0g d1 ivgtt，21天为一周期。
2014.8.26始行右胸壁及右锁骨上下区域放疗。
2014.10始行来曲唑进行辅助内分泌治疗。
晚期一线病情变化:
2018.3复查CA15-3：297.6 U/mL，无症状，拒绝进一步诊治。
2018.8复查CA15-3：3047.58 U/mL，伴周身骨痛，NRS评分：6分。
PET-CT：全身骨多发骨质破坏伴异常高代谢，考虑全身骨转移。骨髓代谢无异常。
PET-CT提示多发骨转移
骨CT平扫检查提示多发低密度溶骨性病灶
晚期一线病理结果：
CT引导下椎体穿刺活检（2018.7）：骨组织内可见腺癌，结合免疫组化染色结果，考虑乳腺癌转移。免疫组化结果：CK7 (＋)，CK20 (－)，GATA-3 (＋)，TTF-1 (－)，NapsinA (－)，CD56 (－)，ER (60％中等＋)，PR (60％中等＋)，HER2 (1＋)，ki67 (指数约40％) 。
晚期一线疾病诊断：
（1）右乳腺癌根治术后复发，骨转移；
（2） 慢性癌痛，躯体痛；
（3） 右乳非特殊型浸润性癌改良根治术后 ⅡA期 pT1N1M0。
晚期一线病情特征：
激素受体阳性晚期乳腺癌，Luminal B型，全身多发骨转移。
DFI（无病生存期）：4年5个月。
AI辅助内分泌治疗中3年9个月出现病情复发：继发性内分泌耐药。
晚期一线治疗经过：
自2018.8始行CDK4/6抑制剂哌柏西利+氟维司群+唑来膦酸治疗方案。
病情变化：
（1）骨痛症状明显缓解，NRS评分降至0-2分。
（2）动态监测肿瘤标志物CA15-3持续下降。
（3）CT提示溶骨性病灶演变为成骨溶骨混合性病灶，提示骨转移病情缓解。
病例2基本情况
患者，绝经后女性，发病年龄：57岁。
既往诊疗经过：
2018.3.22行左乳腺癌改良根治手术。术后病理：非特殊型浸润性癌，Ⅱ级，肿物直径约2 cm，脉管癌栓 (-)，神经侵犯 (+)，前哨淋巴结0/4。免疫组化： ER (90％, +++)，PR (10％,＋)，HER2 (-)，ki67 (指数约30％) 。
2018.6.4始行4周期EC方案辅助化疗：多柔比星脂质体 40mg d1 ivgtt，CTX 0.8g d1 ivgtt，21天为一周期。
2018.9始行阿那曲唑进行辅助内分泌治疗。
晚期一线病情变化:
2018.12出现腰背部疼痛，伴活动受限，ECOG评分：3分。
2019.1血液生化检查：低蛋白血症、肾功不全、电解质紊乱（高钙、低钾、低钠）、贫血。
2019.1 肿瘤标志物 CA12-5：119.93 U/mL。
2019.1骨ECT：全身多发性骨代谢异常活跃，考虑多发骨转移。
晚期一线病理结果：
2019.1于脊柱外科行经皮胸7及胸9椎体后凸成形术。送检病理： (胸椎椎体内肿瘤) 纤维组织及骨组织可见腺癌，符合乳腺癌转移来源。免疫组化：癌细胞ER (80％中等强度-强阳性), PR (－), HER2 (1＋), ki67 (20％＋), AR (50％＋）, GATA-3 (＋), Mamgb (－), CK7 (＋), CK20 (－)。
晚期一线疾病诊断：
（1）左乳腺癌根治术后复发，全身多发骨转移；
（2）低蛋白血症、肾功能不全、高钙血症、低钾血症、低钠血症、贫血；
（3）慢性癌痛，躯体痛；
（4）胸7及胸9椎体经皮后凸成形术后；
（5）左乳非特殊型浸润性癌改良根治术后 IA期 pT1N0M0。
晚期一线病情特征：
激素受体阳性晚期乳腺癌，Luminal B型，全身多发骨转移。
DFI（无病生存期）：9个月。
AI辅助内分泌治疗中4个月出现病情复发：原发性内分泌耐药。
晚期一线治疗经过：
自2019.2始行CDK4/6抑制剂哌柏西利+氟维司群+唑来膦酸方案治疗。
病情变化：
（1）骨痛症状明显缓解，NRS评分0-2分。
（2）一般状况明显改善，ECOG评分：1分。
（3）肿瘤标记物CA12-5逐渐下降。
（4）低蛋白血症、肾功不全、电解质紊乱较前纠正，贫血程度较前改善。
专家点评
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤内科学科主任兼乳腺肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO )乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员
大连市医学会肿瘤分会候任主任委员
本文报道两例绝经后HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者，既往在接受手术及术后放化疗治疗后，行芳香化酶抑制剂（AI）辅助内分泌治疗期间出现全身多发骨转移，依据既往内分泌治疗情况，一例评价为原发性耐药，一例为继发性耐药。参照最新循证医学证据，并结合患者体能状况及治疗意愿，两例患者均给予CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群内分泌治疗，联合唑来膦酸抑制骨破坏治疗，显示出持久临床获益，疾病控制稳定，无论从临床影像学表现，或者辅助检查结果、生活质量等，都较前明显改善。这两例病例再次体现出CDK4/6抑制剂哌柏西利联合方案对于乳腺癌骨转移病例的独特优势，与原发性耐药患者相比，继发性耐药患者能够从CDK4/6抑制剂哌柏西利联合方案中获益更大。结合上述真实世界病例，我们从以下几个方面对HR阳性晚期乳腺癌骨转移病例的内分泌治疗策略进行详细解读：
1. 乳腺癌与骨转移
骨是晚期乳腺癌患者最常见的转移部位之一，发生率为65%-75%，而首发症状为骨转移者占27%-50%。乳腺癌骨转移患者常伴随着骨痛、病理性骨折、椎体压缩或变形、脊髓压迫、骨放疗后症状及高钙血症等在内的骨相关事件 (skeletal-related events, SREs)。SREs的发生严重影响着患者的生活质量和预后，而破骨细胞活性增强介导的骨破坏是乳腺癌骨转移患者出现SREs的重要机制之一。双膦酸盐可以诱导破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞介导的骨吸收，被广泛应用于乳腺癌骨转移患者的治疗，以达到预防或降低骨相关事件发生率，同时提高患者的生活质量。
2. 绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗选择
根据《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识》，除伴有弥漫性肝脏转移、脑膜转移、骨髓转移或肺癌性淋巴管炎等内脏危象患者治疗首选化疗外，无内脏危象HR+晚期乳腺癌首选内分泌治疗。基于法国真实世界大样本研究[1]，该研究分析了2008年1月至2014年12月期间新诊断并接受初始治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，入组标准为既往未接受过AI治疗或最后一次AI辅助治疗后1年以上出现复发患者。研究共入组6265例患者，其中仅接受内分泌治疗者为2733例(43.6%)，接受一线化疗的患者为3532例(56.4%)。在接受一线化疗患者中，接受内分泌维持治疗的患者为2073例(58.7%)。研究结果显示，对于接受内分泌治疗或化疗±内分泌治疗的患者，中位PFS和OS分别为15.18个月、60.78个月和12.58个月、49.64个月，差异具有统计学意义（P<0.001）。上述研究奠定了内分泌治疗在非内脏危象HR+晚期乳腺癌患者的一线治疗地位。
3. 内分泌耐药
内分泌治疗患者不可避免会面临耐药问题，根据内分泌治疗时间不同可以分为原发性耐药和继发性耐药。原发性内分泌耐药是指辅助内分泌治疗时间小于2年复发，或晚期一线内分泌治疗小于6个月出现疾病进展。而继发性（获得性）内分泌耐药：辅助内分泌治疗时间大于2年或于停药后1年内复发的患者，或晚期一线内分泌治疗≥6个月出现疾病进展。通常情况下，内分泌耐药的定义应用于临床研究入组患者评估，在临床药物选择中定义仅作参考。
4. CDK4/6抑制剂联合氟维司群攻克内分泌耐药未来可期
对于既往内分泌治疗（TAM或AI）进展的患者，可选择CDK4/6抑制剂联合氟维司群。PALOMA-3研究[6,7]纳入了既往内分泌治疗进展（包括AI或TAM），包括正在辅助内分泌治疗中或者停止辅助治疗12个月内进展，或是复发转移阶段内分泌治疗中进展的患者。其中，根据研究者预设的内分泌敏感性界定标准，既往内分泌治疗敏感患者占78.7%，而内分泌治疗不敏感患者占21.3%。所谓既往内分泌敏感，是指晚期内分泌治疗临床获益超过6个月或辅助内分泌治疗获益超过24个月。研究结果显示，在总人群中，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群较单独使用氟维司群改善PFS（9.5个月vs 4.6个月，P<0.001），OS可延长6.9个月，未达到预设统计学差异。但是在既往内分泌治疗敏感的亚组中，OS显著延长10个月，差异有统计学意义。基于PALOMA-3研究结果，2016年FDA批准哌柏西利联合氟维司群用于内分泌治疗后进展的HR+/HER-晚期乳腺癌。
另外一项Ⅲ期MONARCH-2研究[8]入组人群均为内分泌耐药人群，包括新辅助/辅助内分泌治疗期间或辅助内分泌治疗结束12个月内复发，或晚期疾病一线内分泌治疗进展的患者。依据现阶段针对内分泌敏感性的判定，原发性和继发性内分泌治疗耐药患者占比分别为25.7%和74.3%。研究结果表明，在原发性耐药患者中，CDK4/6抑制剂abemaciclib联合氟维司群较氟维司群单药显著延长PFS，两组患者中位PFS分别为15.3个月和7.9个月（HR=0.45，P<0.001）。在继发性耐药患者中，相比于单药氟维司群治疗，联合治疗组可以显著延长患者PFS，两组中位PFS分别为16.6个月和9.6个月（HR=0.59，P<0.001）。就整体人群OS而言，联合治疗相比于单药氟维司群OS延长9.4个月（46.7 vs. 37.3个月，P=0.0137）。亚组分析显示，不论原发性或继发性耐药患者，相比于氟维司群单药治疗，联合治疗可以分别延长OS 7.2（38.7 vs. 31.5个月，HR=0.686）和8.1个月（48.8 vs. 40.7个月，HR=0.787）。
综合上述CDK4/6抑制剂在内分泌耐药人群中的研究数据，我们切实领略到了CDK4/6抑制剂联合氟维司群所带来的柳暗花明之喜。相信随着以哌柏西利为代表的CDK4/6抑制剂的不断普及和推广，内分泌耐药的HR阳性晚期乳腺癌骨转移人群同样能够追求治疗效果与生活质量的有机结合，真正实现晚期乳腺癌“细水长流、延年益寿”的幸福选择！
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