摘要：
全都在涨：甲状腺癌发病率涨幅参差不齐
中国数据：甲状腺结节和癌症均颇为普遍
危险因素：槟榔与甲状腺癌或成中国特色
甲状腺癌在不久之后就可能会成为全球的第4大癌症，但发病率的攀升绝不是简单的一句过度诊断就能够应付过去！为此，发表于Nature Reviews Endocrinology的的一篇综述[1]不仅描述了全球甲状腺癌的发病和死亡率变化，更是根据不同的经济发展水平、不同地区进行了分析，其中也包含针对中国情况的解析。最后则提出了一系列甲状腺癌的危险因素，为人们主动预防甲状腺癌提供了方向。
综述发表于Nat Rev Endocrinol
全都在涨：甲状腺癌发病率涨幅参差不齐
过去的50年来，甲状腺癌的发病率在全世界都在持续上升。从1990年到2013年，其全球年龄标准化发病率增长了20%。谁都没有逃过甲状腺癌的魔爪，高收入国家增长了约19%，而低收入国家的发病率增长更快，可达33%[2]。不过，全球各个地区之间差异也很大，中国、美国的发病率都超过了7.8例/10万人，而许多非洲兄弟们的发病率则仅为1.1-2.6例/10万人，甚至不少低于1.1例/10万人[3]。
2018年全球甲状腺癌年龄标准化发病率估计值（图片来源：参考资料[1]）
关于甲状腺癌死亡风险的话题近年来甚嚣尘上，虽然发病率逐年上升，但死亡率却没有应声上涨。男性的甲状腺癌死亡率在大多数的高收入国家已经有所下降，但美国的死亡率从1980年代后有所增加；在女性中，总体上的死亡率也逐渐下降，而英、美和澳大利亚的死亡率逐渐趋于平稳，甚至有所反弹[4,5]。虽然中美的甲状腺癌发病率名列前茅，但死亡率排行上成功地退居第二梯队，倒是没啥人得甲状腺癌的非洲兄弟们在死亡率上突飞猛进[3]。这就让人不禁怀疑起了发病率增长的真实性——究竟是我们的诊断技术过于先进，还是治疗水平不知道高到哪里去了？
2018年全球甲状腺癌年龄标准化死亡率估计值（图片来源：参考资料[1]）
在介绍了全球的整体状况之后，综述继续根据世界银行对189个成员国收入的分类，对四个不同收入组的情况进行了比较，旨在体现不同收入国家医疗保健水平和癌症登记制度之间的差异。不过，总体而言甲状腺癌的发病率在持续增长，但死亡率一直很低[6,7]。
综述指出，虽然高收入国家的甲状腺癌筛查和诊断手段最为先进，但过度诊断并不能完全解释甲状腺癌发病率的增加。甲状腺乳头状癌的发生可能与较小的肿瘤不断被检出有关，但晚期的甲状腺癌现在也不鲜见，死亡率有所上升，这意味着甲状腺癌的发病率可能真的有实质性的上升。美国肥胖率的上升，欧洲多国和澳大利亚反复不定的补碘措施、日本的核辐射暴露问题均被认为是可能的危险因素。
在中下收入和低收入国家，由于癌症登记措施不够完善，虽然有一些研究报告了当地的甲状腺癌流行病学信息，但大多局限于单个机构、病例数量也有限。同时，由于这些地区的医疗保健手段有限，因此可能并不能完全反映当地的甲状腺癌发病和死亡率。
中国数据：甲状腺结节和癌症均颇为普遍
综述指出，目前中国已经发布了大量关于甲状腺癌流行病学的数据。作为中上收入国家的唯一代表，中国的甲状腺癌发病率和死亡率被作为重点介绍，其中来自上海和海南的研究分别关注了甲状腺癌和甲状腺结节的问题。
来自上海的研究发现，1983-2007年间甲状腺癌的发病率增长了两倍，其中女性的发病率更是从2.6例/10万人增长到了11.6例/10万人。2003-2007年间，这种增长明显加快，除了筛查逐渐普及的因素之外，作者还指出这种增长开始于补碘后的5-8年[8]。
A.甲状腺癌患者人数，男女不限。B.甲状腺癌在所有癌症中的比例。（图片来源：参考资料[8]）
中国的甲状腺结节发病率普遍较高[9]。海南的百岁老人研究则重点关注了碘缺乏区的甲状腺结节发病风险。研究共分析了847名年龄超过100岁的老人，结果发现总体的甲状腺结节发病率为74.3%[10]。在这项研究中，不仅收集了甲状腺结节的数据，老人们的临床情况、实验室检查、病史以及各种生活习惯也被记录下来，涉及吸烟、饮酒、喝茶、红肉、家禽、海鲜、蔬菜、水果、槟榔、鸡蛋、牛奶和坚果的摄入量等。结果发现，女性、糖尿病、高血压、槟榔和红肉摄入似乎与甲状腺结节的风险增加有关。
为了解释甲状腺癌在世界范围内的“大流行”，首先被指责的就是过度诊断和过度治疗。如果发病率的上升完全是因为过度的诊治，那么死亡率应该依然保持平稳，但近来稍有抬头的甲状腺癌死亡率，让这一看法受到了质疑——甲状腺癌发病率增长背后的因素远没有那么简单！
危险因素：槟榔与甲状腺癌或成中国特色
综述中列举了导致全球范围内甲状腺癌增加的危险因素，包括与患者相关的危险因素：家庭遗传、过度筛查、肥胖和吸烟，以及与环境相关的危险因素：辐射暴露、阻燃剂、碘摄入和火山灰。此外，还提及了两项与饮食和生活方式有关的可能危险因素：嚼槟榔和红肉。综述总结了这些危险因素相关的证据。
1.患者相关的危险因素
家庭遗传：
甲状腺癌或甲状腺良性疾病的家族史是甲状腺癌的危险因素。一级亲属的甲状腺癌病史与分化型甲状腺癌风险增加至4.1倍有关，家族性甲状腺癌包括滤泡旁细胞起源的甲状腺髓样癌和滤泡细胞起源的乳头状癌、滤泡状癌和Hurthle细胞癌。
过度筛查：
超声检查和细针穿刺可能会导致较小的甲状腺癌被更多地检出。即使查出了这些癌症，也仅仅是徒增发病率，对于临床没有实际意义，反而可能会增加影像检查、手术的负担。许多国家的研究已经证明了过度的检查可能对于一般人群并没有实际益处，不过对于有辐射暴露、碘缺乏或甲状腺癌家族史的高危人群，还是需要接受甲状腺癌筛查。
肥胖：
除了与结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌和食道癌风险增加有关之外，与甲状腺癌风险增加也脱不了干系。年轻人的BMI上升与甲状腺乳头状癌的风险增加显著相关，肥胖患者即使接受了手术，术后复发或者局部残留的风险也会更高。不过，肥胖和驱动甲状腺癌风险增加的具体机制还有待进一步研究。
吸烟：
甲状腺癌的风险在吸烟者中可能会下降，这可能与吸烟人群的体重下降或促甲状腺素水平下降有关。然而，目前的研究对于这一关系还没有定论，结果相互矛盾，但无论最终结论如何，想靠吸烟预防甲状腺癌，恐怕是要死在其他癌症上。
2.环境相关的危险因素
辐射暴露：
辐射是甲状腺癌最重要的环境危险因素，切尔诺贝利、广岛、长崎的例子已经广为人知，尤其是儿童和青少年更容易受到这一因素的影响。不过，核电站和原子弹爆炸毕竟不是人人都能遇得上，人们更可能接触到的辐射来源是CT，同样也是儿童时期接触到的CT检查与甲状腺癌的关系更密切[11]。
阻燃剂：
这个名字虽然让人感觉陌生，但阻燃剂其实就在我们身边的家具、电子产品之中。过去常用的多溴联苯醚（PBDE）被指与甲状腺功能失调有关，现已被淘汰，而新的替代品，如溴化阻燃剂和有机磷酸酯阻燃剂等，其与甲状腺癌的关系还有待研究。
碘摄入：
多一“碘”和少一“碘”都与甲状腺癌的发病率有关。对于碘缺乏区而言，甲状腺癌的发病率会增加，补碘可能降低甲状腺癌的风险，但也有研究显示补碘可能与甲状腺癌的发病率增加有关。由于很难监测人群中实际的碘摄入量，大多数研究数据的质量不高。
火山灰：
夏威夷、西西里岛等火山周围地区的甲状腺癌发病率增高。由于火山周围地区的空气、灰尘和熔岩中可能有重金属污染，进入食物链后可能导致当地居民的体内的重金属含量增高，影响内分泌，甚至致癌。
3.饮食和生活方式相关的危险因素
槟榔：
槟榔会引起口腔癌和食道癌，中国海南的百岁老人研究[10]表明嚼槟榔与甲状腺结节的出现有关。虽然没有发现槟榔促进甲状腺结节转变为甲状腺癌的直接证据，但槟榔可以导致甲状腺滤泡细胞退化，降低T3、T4水平。这可能与甲状腺癌有关，但仍需要进一步研究。
红肉：
韩国有研究[12]提示红肉的摄入与甲状腺癌的风险增加有关，但由于实际生活中的影响因素太多，这一结果的临床意义较为有限。
综述最后总结认为，目前全球甲状腺癌发病率的上升，很难只用过度筛查和诊断来解释，但个体的遗传背景、肥胖的身躯、碘摄入状态、辐射暴露以及其他内分泌干扰物和致癌物的影响也不容忽视。了解这些危险因素以及受到这些因素影响的高危人群，能够为开展更有针对性的筛查、诊断和管理提供基础。
参考文献：
[1] Kim J, Gosnell JE, Roman SA. Geographic influences in the global rise of thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol. 2019 Oct 15. doi: 10.1038/s41574-019-0263-x.
[2] Global Burden of Disease Cancer Collaboration; Fitzmaurice C, Dicker D, Pain A, et al. The Global Burden of Cancer 2013. JAMA Oncol. 2015 Jul;1(4):505-27. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.0735.
[3] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015 Mar 1;136(5):E359-86. doi: 10.1002/ijc.29210.
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[9] Liu Y, Lin Z, Sheng C, et al. The prevalence of thyroid nodules in northwest China and its correlation with metabolic parameters and uric acid. Oncotarget. 2017 Jun 20;8(25):41555-41562. doi: 10.18632/oncotarget.14720.
[10] Yao Y, Chen X, Wu S, et al. Thyroid nodules in centenarians: prevalence and relationship to lifestyle characteristics and dietary habits. Clin Interv Aging. 2018 Apr 3;13:515-522. doi: 10.2147/CIA.S162425. eCollection 2018.
[11] Mathews JD, Forsythe AV, Brady Z, et al. Cancer risk in 680,000 people exposed to computed tomography scans in childhood or adolescence: data linkage study of 11 million Australians. BMJ. 2013 May 21;346:f2360. doi: 10.1136/bmj.f2360.
[12] Wie GA, Cho YA, Kang HH, et al. Red meat consumption is associated with an increased overall cancer risk: a prospective cohort study in Korea. Br J Nutr. 2014 Jul 28;112(2):238-47. doi: 10.1017/S0007114514000683.
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