| 肿瘤发生的重要现象
一、影响肿瘤发生的因素 影响肿瘤发生的因素包括体内因素和体外因素。体外因素主要有：物理因素、化学因素、生物因素等。体内因素主要有：遗传、性别、年龄及机体的免疫状态等。 （一）体外因素 人类的肿瘤除了少数职业性肿瘤的发病原因比较清楚外，自发性肿瘤的病因都不太清楚。据流行病学研究，约80%的人类肿瘤可能由外界环境因素引起或与环境因素有关，其中绝大部分是化学因素。 1、化学因素 人类生活在复杂多变的环境中，接触的化学物质也是多种多样的。虽然，化学致癌物是多种多样的，但有时可引发相同的肿瘤，如：多种不同致癌物可引起肝细胞发生癌变。不少致癌物并不引起局部而引起远隔部位的癌症。 据研究，环境中的化学致癌物数以千计。目前，已知有数百种与人类密切相关的化学致癌物，如：砷、铬、镍、烷化剂、氮芥、联苯胺、黄曲霉毒素等，它们致癌作用的强度相差悬殊。有些化学致癌物对人的致癌作用强度并不与实验动物的结果相一致。 化学致癌是一个多阶段的过程。约95%以上的化学致癌物进入体内后必须经过代谢活化或生物活化才能起到致癌作用，称间接致癌物。不需经代谢活化就能致癌的物质称直接致癌物，较易被发现，但为数很少。另外，还有各种助癌剂，它们本身虽无激发机体组织器官癌变的作用，但可促进受到激发的细胞的癌变过程。 化学因素对人的致癌作用与人们的工作、生活环境及习惯等有关。染料工厂中接触多量苯胺所导致的膀胱癌，接触氯乙烯导致的肝血管肉瘤，石棉工人中的间皮瘤，矽肺病人合并肺癌和放射工作者中多见的手部皮肤癌，钟表厂工人因吸收了产生荧光的放射性物质镭和钍而发生骨肉瘤等，都多见于从事这类工作又未注意防护的人们。近年来发现厨房油烟尘与肺腺癌的发病有一定关系。如何减少接触致癌物，是值得人们探讨的问题。 饮食也对肿瘤的形成有一定影响。某些烟熏、霉变的食物，还有各种防腐剂、着色剂都可能含有致癌物质。食物进入宿主体内还可以通过代谢合成某些致癌物质，引起细胞转化与恶变。已经了解到食物中的胺类物质（多见于变质的鱼）与硝酸盐（可来自咸菜）可在胃内酸度甚高的情况下合成亚硝胺类化合物，后者与多种消化道恶性肿瘤的发生有关。实验已证实，胆盐及胆固酵与某些化学致癌物质的结构近似而可能转变为后者。膳食中脂肪含量高、植物纤维少，则会引起肠腔内因胆盐和胆固醇分泌过多导致致癌物质形成并潴留，与结肠癌的发生有一定关系。另已证明蛋白质摄入的不足或过量，高脂肪、高热量膳食与不少恶性肿瘤的发病有关，经分析氨基酸中缬氨酸和苏氨酸的缺乏有助于恶性肿瘤的形成。而维生素和微量元素则在保护宿主不受致癌物质作用和防止肿瘤形成方面起一定的作用。与防癌有关的维生素包括维生素A、C、E等。关于微量元素与肿瘤形成的关系，已经发现土壤、植物中硒含量，人群中硒摄入量，血清硒水平与人体胃癌、肺癌、食管癌、肝癌等的死亡率呈负相关。在动物实验中证实，硒对化学致癌的始动和促进两阶段都有影响，硒的化合物中，谷胱甘肽硒合物是抑制肿瘤生长的硒活性形式之一。此外，临床上也已证明锗化合物对肿瘤的发生有一定作用。除上述硒、锗等微量元素有防癌作用外，钙、钼和镁也都被认为具有防癌作用。 2、物理因素 目前已肯定接触电离辐射能增加肿瘤发病率。肿瘤是人和动物受射线作用后远期最严重的病理变化。因辐射损伤细胞遗传物质可能在后代引起肿瘤或使各种组织体细胞对外源性和内源性致癌分子和辅助致癌分子的敏感性发生变化。 3、生物因素 根据得到的研究资料，病毒基因组整合到细胞DNA内，是肿瘤表型性质改变的本质原因之一。动物的白血病、淋巴瘤和肉瘤以及人类的T细胞白血病的发生与病毒病因的关系已获得公认。肿瘤病毒按照其所含的核酸不同分为两大类：DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒。目前已知DNA病毒整合到宿主细胞的DNA链上后，由转化基因发挥转化功能，编码的核致癌蛋白可与细胞抗癌蛋白结合，并使后者灭活，从而导致细胞的转化。常见的DNA病毒有：EB病毒、SV40病毒等。RNA逆转录病毒，对动物的致瘤作用非常广泛，包括对爬行类、禽类、哺乳类和灵长类等，主要诱发白血病、肉瘤、淋巴瘤和乳腺癌。 （二）、体内因素 长期工作生活在同一环境，受到可能相同的外界环境刺激的人群中，只有少数人患肿瘤，即使在某种恶性肿瘤的高发区，该肿瘤的发病率也仅为0.1%~0.2%，可见在肿瘤的形成过程中，个体的状况起着重要的作用。 1、遗传因素 通过观察动物和人类肿瘤得到的大量事实证据表明肿瘤具有遗传性。在世界各地实验室培育的200多种纯系小鼠各自有其自发性肿瘤的特殊类型；不同人种好发的肿瘤类型不同，同一种类型的肿瘤在不同的种族中发病率显示差异。欧美人乳腺癌、结肠癌发病率高；日本和中国人胃癌发病率高；非洲和东南亚人群中多见肝细胞癌，而在欧美人中较少见；犹太人几乎无阴茎癌，宫颈癌也极罕见。在美国，白人多发皮肤癌，黑人中宫颈癌患者较多。这些现象的存在均可说明肿瘤的遗传性。 人们还发现若干遗传性疾病和遗传性缺陷与肿瘤的发生有关。已发现约8%的人类遗传缺陷与240多种肿瘤的发生有关。如：21号染色体三体综合症病儿发生白血病比正常对照儿童高出20~30倍，发病年龄提早2~3年，患其它肿瘤的也比一般儿童高2~6倍。人白细胞抗原（HLA）异常与恶性肿瘤，如鼻咽癌有关。具有DNA修复系统遗传缺陷的人，有很高的皮肤癌发生率，这一现象也间接说明突变亦可能是肿瘤发生的本质原因之一，而电离辐射及各种化学物质的致癌基础可能是它们具有的致突变效应。 对大多数与遗传有关肿瘤的发生而言，遗传仅是一种倾向，即由于遗传或遗传性疾病所具有的DNA或染色体改变，增加了对病毒、化学致癌物质或物理性致癌因素的敏感作用，也影响了DNA分子的正常修复。 几乎所有的人体恶性肿瘤均有染色体异常，每种肿瘤的染色体异常大多是非特异性的，但也并非没有规律或随机出现，而是具有一定的可重复性。如：约90%的慢性骨髓性白血病患者的瘤细胞中，第22对染色体之一的部分长臂移位到第9号染色体的长臂上，或较罕见地移位到其它染色体上；各种恶性淋巴瘤细胞的第14号染色体，常常重新排列；而脑膜瘤细胞则往往缺失或全部丧失第22号染色体。人体染色体异常的畸变还有集中分布在若干条染色体上的倾向。在急性粒细胞白血病，可见染色体畸变集中在5号与7号染色体单体缺失、8号与21号三体；17号长臂等臂染色体则见于十多种肿瘤。 染色体是遗传物质的载体，染色体畸变必然与基因改变有关。研究表明，有两类基因可能与肿瘤的发生发展有关：一类是癌基因，另一类是抑癌基因。癌基因的表达产物对细胞增殖起正调节，它的前身为原癌基因。当原癌基因发生结构改变或表达过度，促生长的作用过强，会引起细胞的过度增生。抑癌基因则是指细胞内一类抑制细胞增殖，对抗癌基因作用的基因。不同种属，不同种类恶性细胞的抑癌基因的种类亦不同。如：正常小鼠成纤维细胞和恶性转化细胞杂交后，抑制恶性生长的基因位于小鼠4号染色体；正常人成纤维细胞和中国仓鼠或金仓鼠恶性转化细胞杂交后，抑制恶性行为的基因分别位于2号或1号染色体，而正常人成纤维细胞和人Hela细胞杂交后，抑制恶性行为的基因分别位于11及14号染色体。但近年来的大量资料表明，癌基因的含义很不确切，抑癌基因的含义也不确切。因为原癌基因是一大类控制细胞生长和分化的基因族，在几亿年前已存在，从单细胞生物一直到人普遍存在，而且其结构高度保守，在细胞中普遍表达。从进化上看，原癌基因的出现远早于肿瘤的发生。在正常生物体中原癌基因并不是静止和不表达的基因，而是处于活跃的转录状态，其产物与细胞的分化和生长密切有关。如现已证明ras基因在成纤维细胞、上皮细胞可促进细胞生长甚至恶性转化，而对某些神经细胞起抑制生长和促进分化的作用。由此可见，原癌基因的功能是促进生长还是促进分化，依细胞的种类而有差异。在偶然的情况下，原癌基因被逆转录病毒所摄取和加工，变成病毒基因组中的一个组成部分，才具有了致瘤性。或在外界致癌因子作用下，部分原癌基因编码发生了突变或基因扩增，使它们表达的基因产物的量或质发生了改变，尤其是失去了原有调节系统的调节控制，同时也可能使部分抑癌基因失去活性，这些作用的总和导致细胞异常生长和恶变。 关于肿瘤遗传改变的另外一种假说认为肿瘤是“渐成的”，或分化异常的结果。如：有人将一个黑小鼠畸胎瘤细胞移植到另一白色小鼠的早期胚胎，可产生正常的杂色后代。在此胚胎内生长的许多不同的鼠组织中，发现携有肿瘤供者细胞的遗传标志的正常细胞。嵌和体的雄性小鼠与非嵌和体的雌性交配，产生的后代携带原有的畸胎瘤细胞的标志，即畸胎瘤细胞产生了正常精细胞。另一个例子是，将数种植物瘤组织（冠瘿，Kostof遗传性肿瘤）接枝于正常植物切茎的尖部时，生长出正常发展的枝条，最后开花结子。种子能成活并长出正常植物。又有人将病毒引起的蛙肾癌细胞移植至一个受激发的去核蛙卵内，结果并不发生肾癌，而是形成正常蝌蚪。以上实验中不同类型的瘤细胞都是放到了一种特殊的微环境后又变成正常的。这种正常化经过许多代之后，仍是稳定的。因此可以推测肿瘤的产生可能是因为得不到分化和形态发生的适当刺激，当处于这个环境里时则不能形成正常结构。同样的细胞回到正常组织的微环境时，因可能得到适当的信号而形成正常组织。 2、年龄 一般来说，成年人中大多数恶性肿瘤的发病率随年龄增长而上升，但对不同肿瘤来说还有所差别。消化系统（胃、食管、直肠、胰）恶性肿瘤和皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌等的发病都随年龄增长而直线上升；支气管癌的发病虽有同样的趋向，但70岁后发病率下降；一些与激素有关的肿瘤，如乳腺癌、宫颈癌则在妇女绝经期后发病有所下降。也有些肿瘤，如急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、睾丸癌等于儿童、青年时期和成人期出现两个发病高峰。 3、性别 据统计如将性器官及与性激素有密切关系的器官（如乳房、前列腺）的肿瘤除外，女性肿瘤的发病率约为男性的40％～70％。就肿瘤类别而论，男性中多见肺、鼻咽、胃肠道的肿瘤，女性中甲状腺肿瘤较为常见。 性器官和与性激素密切有关的器官（卵巢、子宫、乳房、睾丸、前列腺等）是性激素的靶器官，这些器官的细胞上都有特异的性激素受体，导致所谓激素依赖性肿瘤的发生。典型的例子是卵巢卵泡膜瘤或颗粒细胞瘤分泌大量雌激素导致子宫内膜增生和腺癌形成。有人解释肥胖女性乳腺癌和子宫内膜癌发病率高，与其体内合成雌激素，特别是雌酮的量增多有关，也与其肾上腺皮质类固醇转变为雌酮的效率提高有关。某些肿瘤的发生除与体内激素不平衡有关外，外来的一些激素也有一定作用。应用多量雌激素的妇女发生子宫癌的危险性是不用药妇女的6倍，应用5年以上者可增加至15倍。孕妇于妊娠早期使用己烯雌酚，有可能导致其女儿于青春期发生阴道或宫颈透明细胞癌。 除不同性激素可以影响不同性器官发生肿瘤外，肿瘤的发生在男女性别上的上述差异还可能归咎于工作和生活环境的不同以及某些癌前期病变的影响。如：女性中胆管结石和慢性炎症较为多见，作为癌前期病变，导致胆管肿瘤的发病率也较高。流行病学和动物实验都已证实吸烟与肺部支气管鳞状细胞癌和小细胞癌以及喉部鳞状细胞癌的发生有密切关系。一般来说，由于男性吸烟者多于女性，所以反映出男性肺癌和喉癌多于女性。但近年来有些国家中女性吸烟者不断增多，女性肺癌的发病率也有所增高。这是生活习惯对肿瘤发生率的影响。 4、机体的免疫状态 现在，机体免疫与肿瘤形成的关系已在临床和实验中得到证实。目前认为机体主要是通过细胞免疫，特别是T细胞、NK细胞、巨噬细胞以及体液免疫影响肿瘤细胞的形成和生长。肿瘤常发生在免疫抑制或免疫耐受的宿主。原发性免疫缺陷者以及后天受理化因素等抑制免疫，特别是抑制细胞免疫者，恶性肿瘤发病率大为升高。原发性免疫缺陷者与同龄正常人群相比，恶性肿瘤发病率高达千倍。如：毛细血管扩张共济失调患者细胞免疫和体液免疫两种功能均降低，患者容易发生白血病及淋巴瘤等，亦可并发神经角质瘤、髓母细胞瘤、胃腺癌等多种肿瘤。器官移植术后应用大量免疫抑制剂的病人其恶性肿瘤的发生率是正常人的100倍，以淋巴瘤和上皮癌居多。在肾移植时，偶有不慎将肿瘤细胞与肾一起移植至免疫抑制的受者体内，而导致供者的肿瘤细胞迅速生长和扩散，停止免疫抑制疗法后，在某些病例中所移植的肿瘤被排斥。总之，免疫与肿瘤形成之间的关系十分复杂，肿瘤细胞在与各种免疫因素作用下不断平衡与失衡，最终得以生长或被消灭。 除以上所述各因素外，综合因素对肿瘤发生的影响也越来越受到人们的重视。如：我国华南地区鼻咽癌较多见，在国外的华侨，鼻咽癌发病率比当地居民为高，但第二代以后发病率也会逐渐有所下降；非洲黑人肝癌多，而生活在美国的黑人肝癌并不多，说明外界因素对癌症的发生起了作用，这种作用可能受到多方面因素的影响，包括气候、土壤、水质、饮食、社会环境、生活习惯、精神状态和特殊理化条件（如农药等污染，促癌微量元素的量和分布）等。
二、肿瘤细胞形态、结构及组成的改变 肿瘤细胞由正常细胞转化而来，正常细胞经各种致癌因子的作用，有可能遗传物质发生改变，以后又经其它因子的作用，这些改变了的细胞逐步发展为肿瘤。正常细胞与肿瘤细胞的差异是很复杂的细胞行为差异。目前，还难以在结构或分子标志的基础上将单个正常细胞与肿瘤细胞区别开。 1、肿瘤细胞的形态改变 一般来说，肿瘤细胞比它们同源的正常细胞稍大，形态较不规则，细胞核较大，对多种染料的染色反应也较强。 2、肿瘤细胞的超微结构改变 肿瘤细胞与正常细胞之间在超微结构上的差别，迄今尚未发现质的差别，而仅有量的差别，即仅有分化程度和异形程度的差别。 （1）细胞核 一般来说，恶性肿瘤的核异形且大，核浆比例大，核膜常显曲折且呈不规则形状，核仁大且数目较多，核浆无异常而染色体组型常有异常，包括染色体数及结构的畸变等。 （2）细胞浆 在恶性肿瘤细胞中，往往可见有较多的核糖体。细胞浆中的分化结构，在相应的肿瘤细胞中通常表现为低分化的倾向，即这类分化结构趋于减少或消失。 （3）细胞膜 肿瘤细胞膜常有较多的膜的延伸物，如：微绒毛、胞质突起。有的膜上有伪足等临时性结构。恶性细胞尚有较多的糖萼。一般较少联结结构，有的甚至完全缺失。 3、肿瘤细胞的组成改变 恶性细胞与正常细胞在代谢、基因表达与调控等方面均有差异。几乎所有代谢通路的酶系在恶性肿瘤中均有或多或少的异常，而酶系的异常又是基因表达和调控改变的结果。大量的研究证明，大多数实验动物及人的肿瘤细胞具有异常的抗原结构，且在机体内这些抗原可引起免疫应答。在实验动物不同的肿瘤间抗原性各不相同。而在人，来自同一组织的肿瘤常有共同的抗原结构，这些抗原大多数只有相对的特异性，故只能称其为肿瘤相关抗原。
三、肿瘤细胞的生物学行为 肿瘤细胞的基本生物学行为表现为细胞的增殖与分化调控的失调。把正常细胞予以长期培养或在体外以致癌因子处理后，也能在体外产生肿瘤细胞。在这些条件下，正常细胞会经历一个类似体内肿瘤细胞形成的转化过程。目前，人们主要运用这些转化细胞作为研究肿瘤细胞性状特征的材料。 在体外培养条件下，转化细胞与正常细胞的表现有一些差异：正常细胞的增殖必须要有固体的支持物，而转化细胞则能够在半固体培养基中或悬浮培养中生长。正常细胞的集落常仅由有规则排列的单层细胞组成，细胞在支持物上贴壁良好；而转化细胞的集落常常由彼此堆叠的几层细胞组成，所能达到的终点细胞密度远比正常细胞高，细胞不大贴壁、圆缩并呈杂乱分布。 在体外培养连续传代过程中，正常细胞在经若干次细胞传代后，细胞就衰老并停止增殖。如：人的成纤维细胞一般可传50-70代。而转化的哺乳类细胞似乎具有无限的生命力，能无休止地一代代增殖。 在体内肿瘤细胞的行为主要有以下两个特点： 1、生长失去控制 肿瘤细胞生长失去控制具有无限增殖能力。成年动物体内不少类型的正常细胞很少再进行分裂，虽然有些组织有一定数量的细胞更新，但是这些细胞增殖的数量是受到严格控制的，仅以分裂到足够补充原有组织消耗为止。而肿瘤细胞则在一定程度上逃脱了这种控制，降低或失去了对激素刺激增殖的依赖性，同时也不因增殖后细胞密度的增加而停止增殖行为。 2、丧失生长部位控制 恶性肿瘤细胞还丧失了正常细胞具有的部位控制反应，肿瘤细胞其生长不仅局限于一定区域，且向周围组织浸润，甚至进一步向远处转移。
四、免疫移植屏障 肿瘤细胞或转化细胞的恶性通常是把这些细胞注入动物体内来检验的。许多肿瘤细胞显示具有品系特异性的移植行为。若要使移植物被接受，那么肿瘤受体动物与肿瘤供体动物的组织相容性抗原必须是等同的。除了组织相容性抗原以外，肿瘤细胞可能还显示一些特异的移植抗原，影响其接种到同基因个体体内的成瘤率。这些抗原在不同的肿瘤中各不相同。一个特殊的例子是表达有免疫耐受的艾氏瘤，它们能够在所有小鼠品系内生长。虽然尚有其它的一些例子表明肿瘤细胞能在遗传学上无关的小鼠体内生长，但大多数小鼠肿瘤显示表面抗原的表达，并因此而遭受同种异基因小鼠的排斥。然而，若把肿瘤细胞移植到那些经过免疫抑制处理（X线辐射、可的松和抗淋巴细胞血清等）而损伤了免疫防御机制的动物体内，或采用那些免疫机制发育不全的动物（新生动物，裸鼠等）体内，那么免疫移植屏障可予以克服。
五、强的及弱的肿瘤性克隆：克隆病理学 肿瘤的三个主要特点：1、具有自我保持的细胞系，2、这些细胞系能优先生长，3、所形成的结构有缺陷。这些特点结合在一起，是肿瘤所特有的，但各个特点都分别能在非肿瘤的过程中看到。例如，在各种器官内细胞的反应性增生（激素诱发的增生，再生性增生等）可引起组织结构的显著改变，然而这些不典型增生，只要不伴有特殊细胞系的克隆性优势生长，就能保持其非肿瘤性质。在预先照射过的动物的造血组织内，植入的造血干细胞可以优势生长。但是这种克隆性增殖不是肿瘤性的，因为它最后仍形成正常的造血组织。 每个典型的肿瘤都具备这三项特征，但这些特征的具体表现在各个肿瘤间有很大差别。这些特征的特有的结合，成为一组肿瘤的特点，甚至某个肿瘤的特点。例如，恶性肿瘤能够通过侵袭和／或转移，在非同型组织中优先扩展。扩展的方式可因肿瘤而不同。某些肿瘤只表现局部侵袭，而另一些则广泛转移。不同的肿瘤可有不同的转移率，并可有不同的偏好转移部位。 肿瘤性特点弱的肿瘤特别重要。这种病损内的细胞并不扩展到原来组织以外，并且只产生轻度不典型的组织结构。这种肿瘤大多数是条件性肿瘤；即它们的生长需要特殊刺激。这类肿瘤细胞系的寿命是否大多数为无限的，还不清楚，因为还没有人持续地繁殖它们，或繁殖没有成功。 如果这些弱肿瘤性克隆，在同型组织内生长成清楚的结节，即可诊断为良性肿瘤。事实上，在人体和动物病理学中，许多已知的良性肿瘤，可以认为是弱肿瘤性克隆。 应用现代方法来区别克隆的及非克隆的增殖物，发现所遇到的弱肿瘤性克隆的生长，比预料可能遇到的远为频繁。动脉粥样硬化的斑块就是个未曾预料到的肿瘤性病损最引人注目的例子：近来的发现提出，每个斑块可能是血管壁上轻微不正常平滑肌细胞的克隆性增殖的结果，即它是一种良性肿瘤。 某些弱肿瘤性克隆可以不长成局部的结节，而是沿着预先存在的正常组织结构扩展，与原位癌沿着基底膜伸展的情况一样。 在这些病例中，器官的大体结构可以没有改变，被肿瘤性克隆占据的地方则只显示轻微不典型的显微结构，并可能还有一些功能上的异常。“阵发性夜间血红蛋白尿症”可能是这种类型肿瘤的一个例子。这个病理情况可能是在于骨髓造血细胞的克隆性增生，主要的病理表现是产生对溶血敏感性增强的红细胞。其它某些血液病具有不同的临床表现（顽固性贫血，骨髓纤维化），也可能是由于功能异常的造血细胞克隆的增殖。弱肿瘤性克隆的增生很可能不仅发生在骨髓，也会发生在许多其它器官中，并导致各种功能异常。这些克隆的优势生长可以是许多免疫、内分泌、血液及代谢性疾病的基础，过去却从未怀疑过它们具有肿瘤性质。也许，不远的将来可能成为“克隆病理学”的世纪；不过目前它的发展才刚刚开始，还不能预料它将推进多少。
六、肿瘤的亲源细胞 Pierce及Cox（1978）将肿瘤组织的不典型结构比作正常组织的漫画，在大多数情况下，看了这个漫画就能认出它模仿的是什么，就可以说出每个肿瘤性克隆建立的这个组织与什么正常组织相似。肿瘤组织学诊断的主要工作之一就是找寻这些相似性，目前，它是病理学的一个分支。同时，在大多数情况下，还说不出亲体正常组织哪些特定的细胞变异类型曾是肿瘤性克隆的亲源细胞。 每个正常组织包含有许多向各个方向分化的及在分化的各个阶段的细胞类型。对造血系统中不同细胞型的内在关系了解较多，这个系统含有多能干细胞，可以维持自已到许多代并提供多种类型的有关细胞前体。这些细胞前体（颗粒细胞的，红细胞的，巨核细胞的等）各能产生一个或几个系统的成熟细胞。 例如，颗粒细胞的前身是多元的，因为它们能产生颗粒细胞群落或巨噬细胞型的单核细胞群落。红细胞的前身是单元的，因为它们只形成红细胞后代。有时这些细胞被称为“颗粒细胞的”或“单核细胞的”干细胞。在各个系统里，经过几代的细胞分裂，形成了高度特化的（红细胞，嗜中性细胞等）不能再增殖的成熟细胞（“自杀成熟”）。 成熟过程从多能干细胞到终末细胞不超过20代。其它细胞群体的结构远不如造血系统的那么清楚。 某些上皮组织，如肠上皮或表皮，含有形态上未分化的细胞，产生成熟的特化细胞，这些成熟系统的终末细胞停止增殖而死亡。有些资料提出，在这些上皮组织内，形态上未分化的细胞群体在生物学上是异质的：可能包含多能干细胞及几种类型的前体细胞，并经后者开始了各种系统的成熟过程。 一些其它组织可能也有呈树状发展的群体结构，包含多能干细胞及几种成熟系统，后者的细胞具有从一部分向另一部分呈单方向运动的能力。但是，为了确切证明一个群体具有这种结构，有必要设计一些方法使干细胞及前体细胞克隆化。直到如今，这只在造血系统内进行了。因此，目前认为某些组织具有不同于树状发展的群体结构仍是有可能的。例如，某些组织的一些成熟阶段可能是可逆的（逆分化），或全部群体可能由自我保持细胞组成，并且具有相似的成熟程度。 对肿瘤群体结构的了解并不比对正常群体结构的了解更清楚。在这方面只研究了几种肿瘤类型。其中之一是人类慢性骨髓性白血病。这种白血病的肿瘤细胞具有特异的染色体标志（Ph' 染色体）。除了骨髓细胞，这种标志还见于红细胞及巨核细胞系统。因此，虽然肿瘤群体的大部分细胞只朝一个方向分化，这个群体也包含能向几个其它方向进行成熟的多能干细胞。造血的多能干细胞可能是慢性骨髓性白血病的肿瘤性克隆的亲源细胞。 另一个含有多能干细胞肿瘤的例子是小鼠畸胎瘤。这种肿瘤除去未分化的细胞之外，含有向各方向分化的包括所有三个胚层的衍生细胞：外胚层（如神经组织、角化上皮），中胚层（如肌肉、软骨、骨）及内胚层（腺上皮、食管）。 将一个瘤细胞移植到新宿主后，产生的结节含有与原来肿瘤相同品种的分化细胞类型。显然，畸胎瘤含有的多能干细胞几乎能够分化成成年生物体所有各种细胞类型。这些肿瘤干细胞广泛发展的潜能，相当于早期胚胎细胞具有的潜能。与正常的胚胎相比，畸胎瘤内形成的分化组织排列是紊乱的。畸胎母细胞瘤的正常前身细胞，可能是早期胚胎的体细胞或原始的生殖细胞。 人及小鼠的浆细胞瘤，可以认为是由只能朝一个方向分化的细胞所产生的肿瘤的例子。每个浆细胞瘤的细胞只产生一种类型的特异球蛋白，这种免疫球蛋白可当作移植抗原。纯化某种浆细胞瘤株的免疫球蛋白，免疫之后，就能抵抗再次移植这种肿瘤细胞。这个结果说明这些肿瘤中干细胞的表面携带着特异免疫球蛋白。换言之，浆细胞瘤的亲源细胞可能属于B淋巴细胞的某些亚组；即这些亲源细胞比产生慢性骨髓白血病的多能干细胞的分化程度更高。 许多肿瘤群体含有形态上未分化的细胞（肿瘤干细胞）及向一个特定方向分化的细胞系统（异质性）。在成熟的最后阶段的肿瘤性非干细胞，象同型的成熟正常细胞那样丧失了增殖能力。例如，Pierce（1974）曾指出，不能用肿瘤里的角化细胞移植表皮样癌。这些结果说明肿瘤细胞可以分化为非肿瘤细胞。现在，大部分肿瘤干细胞还是未知的。同时，对任何肿瘤组织性质的分析，都应重视这种可能性，即许多肿瘤的成长是来自具有广泛发育潜力的多能干细胞。也应该注意到，动物实验已经证明，通过克隆培养肿瘤细胞，可以选择出任何一个肿瘤细胞都能诱发动物肿瘤的细胞株（匀质性）。
七、肿瘤的进展 每个肿瘤群体均有一定的遗传稳定性：一个瘤细胞系可以保持它的生长需要，经许多代不改变它的分化能力及扩展特点等等。然而这种稳定性不是绝对的，肿瘤群体的性质可以经常改变。由于这些改变，每个肿瘤的演化都是一个称为肿瘤发展或肿瘤演化的多阶段过程。肿瘤性质的改变称为进展。给进展所下的定义是：一个肿瘤通过它的细胞的一个或多个特性的不可逆的质变而发育。根据上述肿瘤主要性质的描述，进展常常是由于自我保持的肿瘤干细胞不稳定的遗传性质的改变。可能这些改变不是同时发生于所有的肿瘤干细胞，而是一个肿瘤细胞改变的结果；如果这个新克隆有生长优势，它就逐步代替了原先存在的肿瘤群体。从定义上看，在进展的过程中，细胞的新变种是从原先存在的瘤细胞，而不是从肿瘤内的正常细胞产生的。但也有相反的例子，例如，当一个肿瘤的间质发生恶性变时，是在原先的肿瘤内形成一个新肿瘤，而不是原先肿瘤的进展。 在肿瘤进展过程中形成的新细胞系，通常比原先细胞系的肿瘤性质更强。新细胞系可能有一个使它发生优先生长的更为广泛的条件。尤其是当条件性肿瘤发展到自主状态时，例如依靠激素的肿瘤可以变成不依靠激素的。细胞扩展的途径也可以变为不太选择了。例如，只沿着基底膜生长的原位癌，可以进展成为侵袭性癌。多细胞结构的缺陷程度也可能增加，例如，肿瘤干细胞可以失去分化为成熟细胞的能力；不典型形态结构的形成可能增加。在研究小鼠乳腺癌的基础上，Foulds很早就提出进展的六个普遍规律，可应用于动物的各种肿瘤。 规律一：同一动物不同肿瘤的进展，是独立进行的； 规律二：同一肿瘤不同性质的进展，是独立进行的； 规律三：进展与生长无关，进展可能发生于潜在的瘤细胞及生长被抑制的肿瘤； 规律四：进展可以通过逐步变化，也可以通过突然步骤； 规律五：进展是依照发展的几个选择途径之一进行的； 规律六：进展在宿主活着的时候不一定达到终点。
八、肿瘤的浸润和转移 肿瘤的浸润和转移是恶性肿瘤的生物学特征之一，肿瘤的浸润是肿瘤转移的前奏。 通常，肿瘤浸润发生于恶性实体瘤，但个别良性肿瘤有时也显示浸润，甚至一些瘤样病变也可显示浸润现象。但这些病变本属良性，即使有浸润也不发生转移。肿瘤细胞侵入周围间质后，一般都在基质中压力最小处增殖生长，形成很不规则的肿块。浸润的肿瘤细胞可进而侵袭邻近的淋巴管和血管。而在前列腺腺癌和唾腺腺样囊性癌中，肿瘤细胞可沿神经周围间隙浸润。肿瘤也可通过浆膜或粘膜下间隙在浆膜或粘膜面生长，如：宫颈癌向宫腔扩展。 肿瘤转移的发生率在恶性肿瘤中较高。有人统计，60%以上的恶性肿瘤患者于初次就诊时已发现有转移。 不同类型的肿瘤发生转移的倾向性不同。通常分化差、恶性度高、生长快、体积大、病程晚的肿瘤易发生转移。但也有例外，如：分化差的皮肤基底细胞癌、唾腺腺样囊性癌、软骨肉瘤等可造成明显的局部浸润和破坏，但少有转移。颅内的恶性胶质细胞瘤、室管膜瘤等很少向颅外器官转移。而分化好的甲状腺滤泡型癌在早期病变甚为局限、浸润尚不明显时即可发生远处转移。黑色素瘤和某些软组织肉瘤也可见同样的情况。动物实验证明，从转移的肿瘤细胞中可筛选出转移性潜能高低不同的细胞。如：B16黑色素瘤细胞就有肺高转移亚系、脑高转移亚系和低转移亚系。进一步研究表明，不同肿瘤细胞或同一肿瘤的不同亚系间，遗传密码、细胞表面结构、代谢特性等都可能不相同。 不同类型的肿瘤其转移途径的倾向性也不同。一般，癌多发生淋巴道转移，肉瘤多沿血道转移，但绒毛膜细胞癌、肾癌、前列腺癌等多有血道转移至肺。同为肺癌，鳞状细胞癌多经淋巴道转移，腺癌则倾向于血道和胸膜种植性转移。 有些肿瘤还有一定的器官转移倾向。如：前列腺癌、肾癌、甲状腺癌等好发生骨转移；神经母细胞瘤易发生肝和肾上腺转移；乳腺癌除局部淋巴结转移外，可有骨和脑的转移；黑色素瘤则倾向于多脏器广泛的转移。有些部位，如：脾、胰、甲状腺、心脏、横纹肌、软骨、皮肤等，转移瘤甚为少见。 实验证明，将不同的肿瘤细胞移植于相同的器官，或相同的肿瘤细胞移植于不同的部位，其侵袭力表现差异很大。如：将小鼠前胃癌细胞（FC）移植于同基因小鼠肾包膜下，在移植后2~3天即见明显侵袭生长；而将人食管癌细胞（ECA-109）移植于裸小鼠肾包膜下则需15天才见侵袭现象。人肺腺癌细胞（LTEP-a-2）移植于裸小鼠皮下组织不显侵袭，但移植于肌肉和腹腔者则有明显的侵袭现象。同样，人食管癌细胞分别移植于裸小鼠肾包膜下和肌肉时均显示侵袭，但肾包膜下移植者侵袭发生早（15天）且广泛，肌肉的侵袭性则在移植后80天才发生。 转移瘤与原发瘤相隔一定距离，不具有连续性。多数转移瘤保留其原发瘤的生物学特性，但发生变异的也不少。多数转化瘤分化更差，以致特殊结构丧失；也有分化更高，甚至出现原发瘤中较难发现的结构，如低分化鼻咽癌淋巴结转移灶中显示上皮角化；肝癌的肺转移灶中显示细胞内胆汁等。此外，转移癌往往比原发癌有更强的生长特性，细胞分裂指数有所增高。
九、细胞融合和染色体导入 （一）体外培养 通过转化细胞与非转化细胞的融合，而获得的杂种细胞的性质有三种不同类型：表达转化表现型、在某些特征方面表达为非转化表现型、显示为中间性质。 1、表达转化表现型的杂种 把取自Lesch-Nyhan患者的SV40病毒转化的人成纤维细胞（LN-SV40）与三种不同类型的细胞：小鼠Cl1D细胞、WI-38人成纤维细胞及正常的小鼠巨噬细胞予以融合。这些融合中得到的全部杂种细胞均显示出转化表现型，即它们生长到高的饱和密度、堆叠成几个细胞层次、在软琼脂中生长以及能被长期培养。通过SV40转化的人细胞与正常的小鼠巨噬细胞所获得的杂种，除了具有体外的转化表现型外，尚能在免疫缺损的小鼠（“裸鼠”）体内产生肿瘤。对一些不同细胞克隆的分析表明，体外转化的表现型和体内致癌的表现型两者均与人的第7号染色体的保留和SV40特异的T抗原的存在密切相关。若干转化的巨噬细胞杂种含有一套正常的二倍体小鼠染色体，并且只多出一条人的第7号染色体，这意味着转化表现型乃是受整合到人的第7号染色体上的病毒基因所控制。而且，还意味着在这个例子中的转化表现型其行为表现为显性特征。 2、表达为非转化表现型的杂种 将SV40病毒转化的人细胞与接触抑制的小鼠3T3细胞杂交，杂种表达为非转化表现型，是接触抑制的，并且其生长饱和密度比转化的亲本细胞要低。对大鼠肝瘤细胞（Fu5-5）与二倍体大鼠上皮样细胞（BRL-1）间的杂种作了类似的观察，虽然大鼠肝瘤细胞丧失接触抑制，但杂种细胞仍是高度接触抑制的，类似于上皮样的亲本细胞。此外，将小鼠L细胞与大鼠HTC肝瘤细胞予以融合（这两种细胞类型均丧失接触抑制并显示出多层堆叠），构成的杂种细胞呈现接触抑制。两个不同的转化细胞系在其彼此融合后有时会产生出具有非转化表现型的事实，可能是由于基因互补作用。但这些被研究过的“非转化”的杂种似乎都能在体外长期生长，因此，即使这是一些能生长到低饱和密度和看来是接触抑制的杂种，但关于它们的真正表现型也仍然有疑问。 3、显示为中间表现型的杂种 一些杂种细胞，它们表达若干转化特征和若干非转化特征。一些起先显示为转化表现型的杂种，会从转化表现型返转为非转化表现型的杂种细胞。 虽则转化是与许多不同的表现型改变有关，但这些新特征的表达远非为－个全或无的现象；它们或许是数量上的差异。此外，上面所列出的所有改变也不都是一成不变地在每一个转化细胞系中发生。各种不同的转化细胞系在其转化表现型的表达方面的差异实际上乃是由于它们的遗传异质性，以及不同培养条件对不同变异体的选择。这方面最显著的例证乃是从转化细胞群体中分离出非转化的返转细胞。看来转化细胞群体中仍含有少量对接触抑制敏感的细胞，然而，还没有证据表明这种返转细胞能再回复到二倍体染色体数目或恢复衰老现象。迄今尚没有人能分离出一个完全正常的“返转”细胞。 （二）杂种细胞在体内的生瘤力 1、肿瘤细胞杂种H-2抗原和肿瘤特异抗原的表达 Gershon和Sachs把L细胞与多瘤病毒诱发的肿瘤细胞系之间的杂种，接种到这两个亲本细胞起源的小鼠体内，发现这种杂种细胞不能在这两种品系的小鼠身上产生肿瘤，但能杀死由两个亲本小鼠品系杂交而获得的F1代小鼠。这个结果有力地表明，这种杂种细胞表达了两种亲本细胞典型的H-2抗原（小鼠的主要移植抗原）。此后的许多工作都清楚地表明，在带有不同H-2抗原的细胞杂种中，H-2抗原是等表达的，但是在某些类型的杂种中，亲本细胞之一的H-2抗原已经消失。 除了具有移植抗原外，肿瘤细胞的杂种还能表达SV40病毒、多瘤病毒、Rous病毒等特异抗原。 2、体外转化与体内恶性的相关性 各种不同的转化细胞系，在诱发肿瘤杀死宿主动物能力方面完全不同。然而，在细胞系丧失接触抑制、体外高终点细胞密度、软琼脂生长能力以及在它们诱发体内恶性肿瘤之间，却存在着一个相关性。如：重新获得生长密度依赖抑制的SV40病毒转化的3T3细胞株，其诱发肿瘤能力比原来的转化细胞系要弱。然而，也发现有许多个别情况是例外的：具有转化表现型的细胞不能在体内产生肿瘤，而一些在接触抑制方面表现为正常的细胞，偶尔也可引发肿瘤。在这些矛盾中有许多可能是由于免疫屏障和对变异细胞的选择。在体外条件下虽可选择一些在培养中生长良好的变异细胞，但这些细胞在体内不一定就引发肿瘤。另一方面，体内环境中选出的恶性变异体，可能在体外生长，也可能不生长。 3、杂种细胞的恶性度 Barski将两种不同的小鼠肿瘤细胞系混合而获得的杂种细胞接种到C3H小鼠体内时，可以高频率的产生肿瘤。这两种细胞系均始源于C3H小鼠，但是它们在同种同基因C3H小鼠体内诱发肿瘤形成的能力方面却截然不同。一个肿瘤系（N1）是高度恶性的，而另一个肿瘤系（N2）则是不那么恶性的。Gershon和sachs接着对两个恶性小鼠细胞系之间的杂种进行检验。他们注意到，这种杂种所具有的染色体组成比两个亲本基因组的染色体总数要少一些。当把这些细胞接种到合适的F1小鼠体内以检验恶性肘，便能在全部小鼠体内获得肿瘤。几年后，Scaletta和Ephrussi获得了由Barski所研究的N1细胞与正常小鼠细胞之间的自发性融合。这种杂种细胞的核型看来是两个亲本核型的总和，并象转化细胞系那样能在体外生长。而且还发现这些细胞是恶性的，因为它们在接种动物中长瘤的比例高。Silagi报道，来自高度恶性（C57BL）黑色素瘤与低度恶性的A9细胞（C3H小鼠的HGPRT-L细胞）所形成的杂种，在F1（C3H×C57BL）小鼠体内产生若干肿瘤。Defendi等将多瘤病毒转化的小鼠胚胎细胞的低度恶性的两个亚系，与来自新生小鼠的原代皮肤和肺的正常细胞予以融合，所获得的杂种似乎比转化的亲本细胞更为恶性。然而，silagi和Defendi等，他们也均获得了少量的杂种或杂种亚系，但都不能产生肿瘤。在解释全部结果时，这些作者强调获得了若干肿瘤这一事实，得出结论认为杂种细胞的表现型在体内的恶性行为方面表现为“显性”特征。 4、恶性的抑制 Harris-Klein工作组把一系列极恶性的小鼠肿瘤与低生瘤力的小鼠细胞系（A9，B82）以及正常二倍体细胞予以融合，指出在某些情况下恶性能被抑制。A9细胞，当其种入X线辐射过的C3H新生鼠中，呈现出低水平的生瘤力。艾氏瘤细胞则是高度恶性的，能杀死全部宿主动物。这两种类型细胞所形成的杂种显示出低水平恶性，类似于它的亲本A9细胞。看来，恶性度低的亲本细胞能抑制艾氏瘤细胞的恶性。少数确已引发的肿瘤是由含有两个亲本细胞染色体特征的杂种细胞所组成的，唯染色体的总数减少了。艾氏瘤细胞-A9所形成的杂种细胞中，染色体主流数为128条，将这种杂种细胞接种动物，大多数动物并不发生肿瘤，但在少数例子中确有肿瘤出现，检查肿瘤细胞的染色体主流数是80－90个。这个结果表明，绝大多数杂种细胞在其接种到动物体内时是非恶性的，所发生的肿瘤乃是少数具有减少了染色体组成的杂种细胞的选择性生长造成。恶性的抑制或许取决于A9细胞内少数特异染色体所产生的一些阻遏物。 化学致癌物诱发的肿瘤〔MSWBS瘤）、DNA病毒诱发的肿瘤（SEWA）以及RNA病毒诱发的肿瘤（YAC，YACIR），都有强的致瘤性，把A9细胞（致瘤性弱）与这些致瘤性强的肿瘤细胞株融合，获得一系列杂种细胞，其结果与艾氏瘤细胞-A9杂种的结果相似。这些肿瘤细胞的恶性在与低恶性的A9细胞融合后受到抑制。当杂种细胞引发肿瘤时，这些肿瘤也显示出染色体数目减少了。这个结果再一次表明，恶性与一些染色体的丢失有关。 Wiener等通过体外培养、小鼠接种，从低度恶性的A9细胞中筛选出A9HT细胞株，该细胞株呈现高度恶性，在注射的小鼠中有87%产生了肿瘤。低度恶性的A9细胞株与高度恶性的A9HT的染色体图象却是相似的。A9HT的染色体数目较少（缺失了4个染色体和3个染色体臂），甚至比A9更异质性一些。把恶性的A9HT细胞与一系列恶性的小鼠肿瘤：艾氏、SEWA、MSWBS以及YACIR，予以融合。这些A9HT+肿瘤细胞的杂种全都是恶性的。与A9+肿瘤的杂种不同的是，A9HT+肿瘤的杂种细胞中，染色体组成基本上没有减少。因此看来，杂种细胞产生的肿瘤直接起源于A9HT杂种细胞，而不是起因于那些发生了染色体丢失的少数杂种细胞的选择性生长。 然而，A9HT虽是高度恶性的并且丧失了对其它肿瘤细胞恶性的抑制能力，它本身却能被另外两种细胞类型所抑制。B82（与A9密切有关的另一种L细胞）与A9HT之间的杂种显示出生瘤力降低。正常的二倍体淋巴细胞也抑制A9HT的恶性性质，而在A9HT+恶性淋巴瘤的杂种中则注意到没有降低恶性。 Wiener等把不同的恶性肿瘤进行融合，以了解非恶性细胞是否由于基因互补而产生。在12次实验中，只有一个杂种（MSWBS+YACIR）显示出生瘤力降低。在所有其它的例子中，杂种细胞均是高度恶性的。 Harris等分别观察到高二倍体艾氏瘤细胞的肿瘤生成能力在与HGPRT-L细胞融合后受到抑制，并且观察到恶性与非恶性基因组之间的染色体平衡似乎决定了杂种细胞的生瘤力。 Bordelon检测了人+小鼠的杂种，以分析一个正常的人细胞的染色体是否能阻遏一个小鼠恶性细胞。把在体外呈现转化表现型的小鼠恶性（RAG）细胞，与“正常的”二倍体人细胞系WI-38进行融合。人细胞在免疫抑制的小鼠身上不能生长，它们在Con A作用下也不大凝集，并且在体外很快地被转化细胞所蔓延。然而，这类杂种，接种入小鼠体内产生肿瘤，并且在体外显示出转化的性质。而Stambridge等人应用微细胞杂交技术，证明了将人11号染色体短臂片段导入Wilm瘤细胞，可使细胞丧失在软琼脂中生长的能力和在裸鼠体内的成瘤能力，但对瘤的形态、c-myc及c-sis的表达均无影响。用其它染色体片段，如13号染色体对Wilm瘤的成瘤能力并无作用。实验表明，11号染色体的基因产物与肿瘤形成存在某种联系。 Mintz和1llmensee的工作表明，恶性能被逆转。他们发现，将恶性的畸胎瘤细胞注入小鼠胚泡内，可以产生正常的遗传上镶嵌型的小鼠。然而，因为所用的恶性细胞来自多潜能的畸胎瘤，且细胞有二倍体核型，这些结果的出现应属于个别现象。许多属于异倍体的其它类型肿瘤以及呈现染色体异常的肿瘤，不能够逆回正常核型。 5、恶性的隐性或显性表达 按照Barski，Ephrussi等的结论，细胞杂种中的恶性行为是一个显性特征，对于这个解释最有力的支持乃是Croce和Koprowski他们关于SV40转化的人细胞与正常的小鼠巨噬细胞之间杂种的工作。另一方面，Harris-Klein小组则认为恶性是一种遗传缺陷，其行为是隐性特征。在正常的与恶性的细胞之间的杂种内，正常染色体弥补了这种缺陷。这些杂种细胞，只有当某些关键的染色体丢失的时候才会产生肿瘤，这些关键的染色体很可能是一些携带着互补基因的正常染色体。现在尚不能决定这两种解释究竟哪一个是正确的。也可能两个都是对的。这是可以想象到的，例如，病毒与化学因素致癌的基本机理本就各不相同。由特异肿瘤病毒诱发的全部肿瘤细胞均具有相同的病毒特异抗原，并且似乎含有整合到宿主细胞染色体上的病毒基因。这些基因里面或许有一种特异的“转化”基因，这种基因是显性表达的，即使是在全部细胞基因均为完整的情况下也会使细胞呈现为转化表现型或恶性表现型。而化学和物理的致癌因子虽然会诱发各种染色体断裂和基因缺损，其中有一些可以导致转化和恶性，但可能不会另加遗传信息。非病毒因子所诱发的肿瘤，它们在抗原性和核型方面彼此各异，每种肿瘤均呈现它们各自的独特性。正由于这种异质性，通过把各种不同的肿瘤细胞彼此融合，或与正常细胞融合而产生的杂种细胞，才会显示出基因互补作用，从而呈现为非恶性的或非转化的表现型。然而，如Harris和Klein所指出的，小鼠肿瘤杂种的染色体乃是不稳定的，并且显示出染色体分离现象。因此，当互补的染色体丢失时，就会分离出恶性细胞。 恶性的演化过程可能是由一系列会递增性地产生异常细胞群体的阶段构成，－些病毒和化学因子就可能在肿瘤演进过程的各个不同阶段起作用。再者，恶性中有一些可能是属于细胞分化紊乱，这时DNA分子的遗传信息内容没有变化，而是决定转录与转译模式的调节路线发生了改变。恶性细胞以及分化了的正常细胞类型也都会表现出一系列自我维持的调节状态，这种调节状态是十分稳定的，且能被子细胞所承袭。在一定的环境条件下，外环境的改变会诱使一种状态转变成另一种状态。
（翟 羽）
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