电影《我不是药神》
有这样一个镜头：慢性粒细胞白血病患者吕受益，病情到了急变期，因不想拖累家庭而选择自杀。其自杀促使主角程勇重新开始贩卖印度仿制药，影片由此开启第二幕……
假如吕受益碰到的，是现在的河南省人民医院血液内科团队，或许剧情会改写。
白血病患者王女士起病即为CML急淋变伴耐药基因（Y253H及E255K/V突变），达沙替尼口服及化疗不耐受，单倍体造血干细胞移植术后复发……
整个治疗过程挑战不断、困难重重，患者一度有放弃治疗的念头，但其女儿及家人都表示，不惜一切代价来挽救其生命。
河南省人民医院血液内科主任孙恺带领的CAR-T治疗团队，应用异基因CD19和CD22 多靶点CAR-T细胞序贯治疗患者。
目前，患者病情得到控制，达到了分子学缓解；并且治疗安全、患者耐受性好。
近日，王女士在家人的陪伴下，来河南省人民医院复诊。她面色红润，自在地和家人闲聊，很难想象她曾经逃过了一道道生死关。
河南新闻频道《新闻365》报道
救治篇
一波三折
第一关：严重耐药、化疗不耐受
发热、乏力，开始以为只是感冒，却不想口服退烧药物一周多仍不见好转，先后去区级医院、市级医院、省级医院检查，初诊为慢性髓系白血病，且已经进展到凶险的急淋变期。
▪本以为像其他患者一样，可以经受住化疗加口服药物靶向治疗，促使病情好转，却不料想化疗不耐受；
▪做ABL1基因检测，又发现存在伊马替尼、尼洛替尼耐药的位点；
▪口服达沙替尼后却不能进食，即使用强止吐药物依然控制不住呕吐，迫使达沙替尼停用。
王女士的主管负责医生王臻副主任医师介绍，慢性髓系白血病又称慢粒白血病，简称CML，患者一般会经历三个阶段：
慢性期、加速期、急变期，初诊患者一般都处于慢性期。但王女士确诊后已经在第三期（CML急淋变伴耐药基因），病情异常凶险。常规药物治疗效果不佳，使用靶向药物治疗，患者又无法耐受。
怎么办？化疗是治疗慢性髓系白血病急淋变的必要方法，还得劝王女士接受化疗。
王臻为王女士定制了一次小剂量的VDP（长春新碱 柔红霉素 强的松）方案化疗，王女士耐受得住，且症状有所好转，增加了对化疗的信心，随后又进行了几次化疗，但一直未达到治疗目标即完全缓解。
第二关：造血干细胞移植手术成功，2个月后复发
为了寻求更好的生存质量，治疗组长杨靖和王臻副主任医师建议王女士做造血干细胞移植。
造血干细胞移植前需做HLA配型检查。一般而言，孩子从父亲、母亲那里各继承了一半的基因，检测10个基因位点，配型结果一般是半相合，常见的是7-8个位点一致。
而幸运的是，王女士和女儿的匹配结果是全相合，10个位点一致。这在亲子配型中大约为几十万分之一的几率。而且在一般情况下，配型贴合程度越高，供者越年轻，移植效果越好。
王女士的女儿为了配合干细胞移植，推迟了备孕，积极配合医生做好准备。王女士的爱人也鼓励她，说这么小的几率都让咱家赶上了，一定能好。
就这样，在幸运的笼罩下，今年3月中旬王女士接受了造血干细胞移植术，术后2个月查2次嵌合度都在99%以上，意味着手术很成功。
本以为今后可以像正常人一样生活，却没想到6月10日，王臻突然接到其爱人的电话，询问“王女士腿疼，能否吃止痛药？”
职业敏感提醒王臻，王女士的情况不容乐观，需要赶紧到医院检查。第2天，王女士赶到医院，厄运再次出现，慢性髓系白血病急淋变病情全面复发。
第三关：大胆选择CAR-T细胞技术治疗
怎么办？血液病专家杨靖、王臻及参加病例讨论会诊的其他医生再次感到棘手。先给予VP方案缓解王女士病情的同时，他们开始思索下一步治疗方案。
二次移植？风险很大，结果也未必理想；
对于难治性白血病，目前世界上顶尖技术是CAR-T细胞治疗，即采用基因编辑手段，将自身T淋巴细胞在实验室加以改造，给他们加上“瞄准器”，再放回体内，对癌细胞实施“精准打击”。
血液内科主任孙恺、治疗组长杨靖和王臻副主任医师与患者及家属反复沟通，征得他们同意后，决定实施该方案。
与同济大学转化医学高等研究院张鸿声教授合作，河南省人民医院血液内科陈玉清、郭建民、臧玉柱等血液病专家，之前已经有6例采用CAR-T细胞技术治疗多种难治性白血病/淋巴瘤患者的经验，科室医务人员多次商讨、精细制定了诊疗方案。
新生篇
一次成功的突破性创新
创新一：用患者女儿而不是患者本人的T淋巴细胞
“既然是自身T淋巴细胞，就需要从患者本人身上采集、分离T细胞，再进行培养、扩增、使用。”杨靖说，这也是CAR-T细胞治疗的临床通用手段，其有优势也有劣势。
优势是采用患者自体细胞不会引发排斥反应，劣势是此类细胞数量不足、质量较差，也有可能对体内癌细胞“见怪不怪、爱搭不理”，影响治疗效果。
王女士刚接受造血干细胞移植手术没多久，且当时外周血细胞数目较低，身体状况差；采集自身T细胞进行治疗的劣势可能会更明显。
怎么办？治疗团队再次做了一个大胆决定：用王女士女儿的细胞来培养CD19和CD22 多靶点 CAR-T细胞，即采用异基因多靶点CAR-T细胞序贯治疗慢性髓系白血病急淋变。
这在国内外尚无先例。不过，王女士紧急而又特殊的病情，还是让河南省人民医院血液内科的医生们决定冒险一试。
王女士女儿的T细胞培养结果也给了临床医生更大的信心。据负责本患者CAR-T细胞培养扩增工作的省医血液研究所实验室主管技师张磊介绍，从其血液中采集、分离出的T细胞质量好、活性好，扩增容易，有助于取得更好的疗效。
创新二：颠覆认知的发现
2018年7月7日，治疗团队给王女士回输了培养出来的CD19 CAR-T细胞。
为了达到较好的疗效，治疗团队为患者输注了规定范围内的最大剂量。
血液科护理团队的观察、反馈以小时计算，随时关注生命体征变化。输注后发热到39摄氏度，一些常见的低血压、脑水肿、脏器功能减退等不良反应并未出现。
7月26日，王女士到医院复查，治疗团队惊喜地发现，利用现有技术，他们在王女士血液里检测不到白血病细胞，这意味着从分子生物学角度，王女士病情得到了深度缓解。
为进一步巩固疗效，防止白血病复发，2018年8月11日，河南省人民医院血液内科的医生们又为王女士回输了培养出来的CD22 CAR-T细胞，治疗过程顺利。
至此，世界首例异基因多靶点CAR-T细胞序贯治疗慢性髓系白血病急淋变在河南省人民医院成功实施。
在血液内科主任孙恺看来，这次成功治疗，不仅意味着河南省治疗白血病水平上了一个新台阶，还颠覆了传统医疗的认知。
“应用CAR-T细胞技术治疗白血病，疗效好、不良反应大，几乎是业内共识。如何在疗效和副作用之间找到一个最佳平衡点，让患者最大获益，非常关键。”孙恺说，王女士输注后除发热到39摄氏度，一些常见的低血压、脑水肿、脏器功能减退等不良反应并未出现。这与之前人们认为的“疗效与副反应成正比”的惯例不一致。
“这是一个颠覆认知的发现。我们已经把它整理出来并投稿国际会议，今年年底在美国召开的世界顶级白血病会议上向世界同行分享。”孙恺说。
创新三：异基因多靶点CAR-T细胞序贯治疗与靶向治疗的完美结合
不止是分享，河南省人民医院血液内科的医生们还很关注患者出院后的巩固治疗。
8月11日，王女士再次来医院，按照治疗计划，河南省人民医院血液内科的医生们又为王女士回输了培养出来的CD22 CAR-T细胞，除给予其序贯治疗外，王女士也按计划接受可耐受剂量的达沙替尼个体化靶向治疗。
王女士在输注了女儿的T细胞之后，T细胞在体内与癌细胞激烈战斗。
最新研究发现，靶向治疗药物达沙替尼具有免疫正调节作用，使用可耐受剂量的达沙替尼，能够增强T细胞战斗力，巩固了之前的治疗效果。
孙恺表示，这次历尽波折、最终成功的救治，有赖于团队合作、患者对医生的信赖和配合，以及患者母女白细胞配型惊人的巧合。他同时表示，异基因CAR-T细胞治疗是世界性难题，今后团队将在此基础上持续进行更多的探索性工作，使更多的难治性血液病患者得到康复。
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