综述丨2016年胰腺癌研究及诊疗进展

作者：梁丁孔，施思，徐近，虞先濬

单位：复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科，复旦大学胰腺肿瘤研究所， 复旦大学上海医学院肿瘤学系

胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤， 在全世界范围内每年死亡人数超过 200 000 例。根据美国癌症协会统计，胰腺癌位列癌症相关死亡的第4位，预计到2017年美国地区新发胰腺癌将达到53 670例，因胰腺癌死亡病例将达到43090例。中国国家癌症中心的统计数据表明，2000-2011年胰腺癌发病率与死亡率逐渐上升，2015年全国男性和女性胰腺癌发病率分别为52.2/10万和37.9/10万，死亡率则分别为45.6/10万和33.8/10万。胰腺癌的基础和临床研究在去年取得了长足的进步，本文针对胰腺癌发病因素、基础研究热点、外科手术相关进展及化学治疗进展等方面进行综述。

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胰腺癌发病相关因素的研究

胰腺癌的发病是环境因素与遗传因素共 同作用的结果。流行病学研究证实，吸烟、慢性胰腺炎和家族遗传等相关因素可增 加胰腺癌的发病风险，但多局限于回顾性研 究。 除此之外， 肥胖、25-羟维生素D、血糖及他汀类药物的使用等方面越来越受到关注。肥胖与胰腺癌相关性已达成共识，相关研究显示，男性身体质量指数(body mass index，BMI)大于等于35 kg/m2或女性BMI大于 40 kg/m2罹患胰腺癌的风险增加，且BMI每增加1 kg/m2，其死亡率上升10%。此外，大规模前瞻性研究也证明，血浆中25-羟维生素D3水平是胰腺癌的独立预后因素之一，血浆中25-羟维生素D3正常水平的胰腺癌患者生 存期更长。与此同时，血糖与胰腺癌的关系也越发受到重视。Liao等回顾性分析显示，空腹血糖水平与胰腺癌患病率呈明显线性关系，空腹血糖每上升0.56 mmol/L，胰腺癌发生率上升14%。二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线口服降糖药物，被证实可以通过 胰岛素依赖或非胰岛素依赖途径抑制胰腺肿瘤进展。另一项回顾性研究也发现，在糖尿病相关性胰腺癌患者中，对比其他药物，口服二甲双胍治疗的患者生存期更长。 此外，大型队列研究证实，他汀类药物能够通过非脂质依赖的机制降低胰腺癌的死亡风险。既往研究证明，牙龈疾病或牙周炎病史会增加胰腺癌患病风险。Fan等的前瞻性队列研究也证明，牙龈卟啉单胞菌和伴放线杆菌会增加胰腺癌的发病率。

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基础研究进展

1. 基因组学

Bailey等通过对456例胰腺癌患者的标本进行全基因组测序，鉴定出10个遗传通路中的32个基因，并将胰腺癌区分为鳞状上皮肿瘤、胰腺祖细胞瘤、异常分化内分泌腺肿瘤和免疫原性肿瘤4种亚型。这4种胰腺癌亚型的遗传学特征、发病过程和生存期存在明显差异。鳞状上皮肿瘤型胰腺癌患者的平均生存期仅为 4个月，约为其他类型的一半；胰腺祖细胞瘤 型胰腺癌的特征与调节胰腺早期胚胎发育的基 因网络相关；异常分化内分泌腺肿瘤型胰腺癌是胰腺祖细胞瘤型的一个子类，其鉴定与胰腺发育后期阶段的转录网络有关；免疫原性肿瘤型胰腺癌则表现出显著的免疫渗透。临床可应用性胰腺癌基因分型的构建，使胰腺癌的精准治疗成为可能。此外，Notta等通过检测107 例胰腺癌患者基因组发现，染色体碎裂事件可导致胰腺癌发生所必须的2个或多个基因同时突变，而不是此前认为的顺次突变，为揭示胰腺癌发生、发展的分子机制提供了新的线索。

2. 代谢组学

近年来，随着肿瘤代谢研究的不断深入， 其在肿瘤发生、发展过程中的作用越来越受到重视。Liang等提出胰腺癌可能具有的 4种代谢表型，分别是Warburg亚型、反Warburg 亚型、谷氨酰胺依赖亚型及脂肪酸依赖亚型， 并对这4种代谢分型的相关临床特点和基础研究进行了总结。同时，Liang等强调了胰腺肿 瘤代谢可塑性主要与肿瘤异质性有关，除了受自身的遗传物质的影响以外，还和其所在的微环境有着密不可分的关系。此外，针对胰腺癌细胞的谷氨酰胺代谢过程，Wang等研究发现，蛋白精氨酸甲基转移酶4可对苹果酸脱氢酶 1进行甲基化修饰并降低其活性，进而抑制胰腺 癌细胞的增殖和谷氨酰胺代谢过程，表明苹果酸脱氢酶1的甲基化调控是一个潜在的胰腺癌治疗靶点。

3. 肿瘤微环境

①肿瘤间质微环境

近期有研究表明，胰腺癌细胞在富间质、乏血供的环境中通过启动周围胰腺星状细胞的自噬来获取替代性的丙氨酸， 随后在肿瘤细胞线粒体中利用其作为葡萄糖的替代能源，在体内实验中，阻断小鼠体内星状细胞的自噬过程，胰腺癌的生长受到明显抑制，提示胰腺癌细胞与星状细胞之间的一种全新的互动方式。

②肿瘤免疫微环境

有研究证明， CXC型趋化因子受体2（CXCR2）在胰腺癌微环境中的中性粒细胞和 (或)髓系来源的抑制性细胞中表达上调，而在肿 瘤细胞内几乎不表达。清除中性粒细胞和(或)髓系来源的抑制性细胞或抑制CXCR2功能能够抑制胰腺癌的侵袭转移，表明CXCR2在胰腺癌建立和维持转移灶的过程中发挥关键作用。

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临床诊疗进展

1. 胰腺癌美国癌症联合委员会（AJCC）分期修订

准确的肿瘤分期是指导临床实践、个体化地选择适宜的治疗方式及判断患者预后的重要基础。近期发布的第8版胰腺癌分期系统在T分期和N分期上进行了较大的修订。最新循证医学证据显示，肿瘤大小和患者的生存关系更为密切，AJCC第8版T分期T1-3根据肿瘤大小界定， 不再使用肿瘤胰腺外侵犯的概念；T4是指肿瘤侵犯腹腔干动脉、肠系膜上动脉和（或）肝总动脉，摒弃可切除性的定义。原N1分期则根据转移淋巴结数目分层为N1和N2（表1、2）。AJCC第8版胰腺癌分期系统较第7版定义更为清晰，分期更细，判断标准更突出客观性的可测量指标。

2. 胰腺癌的外科手术治疗

①胰腺癌围手术期诊疗

胰腺癌术前等待时间、术中内外引流的选择、术后营养支持及胰瘘等问题在近期多项研究中开展。由于医疗资源的紧缺，术前等待时间的长短和外科治疗窗是困扰胰腺癌患者的一大问题。Sanjeevi等通过回顾性队列研究发现，当影像确诊和手术间隔时间大于32d时，肿瘤进展的风险增加1倍，证明确诊与手术间隔时间是肿瘤进展的危险因素。此外，胰十二指肠切除术中内外支架的选择也是热点，1项纳入 328例Whipple手术的多中心、平行分组、随机 等效临床试验证明，胰管内支架在术后早期并发症发生率要低于外支架，外支架组术后胰瘘率为24.4%，内支架组仅为18.9%，且内支架还有着便于管理、不易滑脱和扭结等优势。此外，胰十二指肠切除术后的早期肠内营养仍然存在争议。在Nutri-DPC临床试验中，Perinel 等发现，早期肠内营养组术后并发症、胰瘘的发生严重程度较肠外营养组显著增加，而在全肠外营养组中，平均能量摄入显著增加，患者能够早期恢复经口进食。

②胰腺癌手术进展

胰腺癌开腹手术：经典的胰腺癌手术发展至今已逾百年，虽然不断有各种改良术式出现，但国内外尚缺乏针对手术入路的胰腺癌分型。联合静脉切除与胰腺癌临 床预后的关系需要进一步研究。

胰腺癌微创手术进展：在手术根治性方面，多项回顾性研究证实，开腹和微创下胰十二指肠切除术基本相同。但是，由于腹腔镜下吻合的技术难度较大，胰十二指肠切除术更易发生术后C级胰 瘘及出血。因此，腹腔镜联合腹部小切口行吻合入路可能是个折中的选择，但需要更多 的临床证据证明。另外，由于胰体尾切除术难度较胰十二指肠切除术低，微创手术已成为治疗良性和低度恶性胰腺肿瘤的标准手术方式。

胰十二指肠切除术中腹腔引流管的放置：在过去几十年中，胰腺切除术后放置腹腔引流管被认为是早期发现和减少术后并发症（尤其是术后胰瘘）的重要手段。而让人困扰的是，腹腔引流管也提供了腹腔与外界细菌接触的途径，增加了围手术期腹腔感染的可能性。因此，放置腹腔引流管的标准仍是一个值得商榷的问题。

胰腺癌手术切缘新标准：由于胰腺癌手术切缘标准并未统一，导致各项研究的R0切除率参差不齐，ESPAC-4临床试验采用的是“1mm标准”，而JASPC01临床试验则采用的“0mm标准”。因此，亟需拟定胰腺手术切缘国际共识，以确保不同的切除和辅助治疗之间的可比性。

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胰腺癌的化学治疗

由于胰腺癌早期诊断困难，手术切除率低，放化疗联合的多学科治疗是局部晚期及转移性胰腺癌的主要治疗手段。随着新药的研发和临床试验的不断开展，给晚期胰腺癌的治疗带来了新希望（表3）。

1. 胰腺癌辅助化疗研究进展

1项多中心、非劣效性Ⅲ期随机对照临床试 验对比了替吉奥（S-1）和吉西他滨在胰腺癌术后辅助化疗中的疗效和安全性（JASPAC 01），结果显示，胰腺癌切除术后接受口服S-1辅助化疗可显著提高患者生存率，S-1可作为亚洲胰腺癌根治术后辅助化疗的一线选择，但是对于高加索人或其他族裔患者，其有效性仍需进一步验证。

另外1项多中心的Ⅲ期临床试验对比了吉西他滨联合卡培他滨与吉西他滨单药在术后胰腺癌的患者中的疗效和安全性（ESPAC-4），结果显示，吉西他滨联合卡培他滨的辅助化疗方案是欧美胰腺癌切除术后的标准治疗，两者常见的不良反应及3~4级不良反应的发生率差异无统计学意义。但吉西他滨联合卡培他滨在亚洲人群中的治疗效果仍需验证。

2. 胰腺癌新辅助治疗进展

Hackert等开展了目前为止样本量最大的前瞻性试验，共纳入了海德堡大学2001—2015年进行新辅助治疗的575例患者，其中292（50.8%）例患者在新辅助化疗后成功切除肿瘤，因此，Folfirinox方案是胰腺 癌新辅助治疗中一个有价值的治疗选择。

3. 胰腺癌晚期一线治疗进展

1 项随机、双盲Ⅲ期临床试验对比了 evofosfamide（TH302）联合吉西他滨与安慰剂联 合吉西他滨治疗转移或不可切除胰腺癌的安全性和有效性（MAESTRO），结果显示，TH302联合吉西他滨和安慰剂联合吉西他滨中位总生存期分别为8.7和7.6个月，1年生存率分别为34.2% 和29.8%（P=0.059），中位无进展生存期分别为 5.5和3.7个月（P=0.002），尽管主要研究终点总生存期差异无统计学意义，但TH302联合吉西他滨仍对无进展生存期和客观有效率有贡献，也未观察到新的安全性问题。

4. 胰腺癌晚期二线治疗进展

吉西他滨治疗后进展期胰腺癌的二线治疗 尚缺乏标准治疗方案。研究显示，纳米脂质体伊立替康联合5-FU/亚叶酸钙可作为吉西他滨方案治疗后进展的转移性胰腺癌二线治疗选择。然而，对比5-FU/亚叶酸钙单用或联合奥沙利铂（mFOLFOX6方案）在吉西他滨治疗后进展期胰腺癌的二线治疗的Ⅲ期临床试验却以失败告终。

5. 胰腺癌免疫治疗进展

胰腺癌免疫机制及生物免疫治疗已成为近年来的研究热点之一，且部分免疫治疗方法已进入临床试验阶段，初步结果显示出一定的抗肿瘤效果。

胰腺癌是一种高度恶性肿瘤，进展快，预后极差。胰腺癌相关的基础和临床研究，应更多着眼于其特殊的解剖位置和肿瘤生物学行 为。随着对胰腺癌临床病理特征和分子生物学特性研究的逐步深入，更多的新药将被开发出来应用于临床，造福患者，改善预后。

上文节选自：中国癌症杂志 2017 年第27卷第4期

肿瘤医学论坛综合整理

虞先濬，主任医师、教授、博士研究生导师，目前担任复旦大学胰腺肿瘤研究所所长、复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会候任主任委员。主要从事胰腺肿瘤外科综合治疗的临床转化研究。获国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金中德国际合作项目各1项，国家自然科学基金面上项目3项， 省部级课题7项；入选科技部创新人才推进计划。

虞先濬教授