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吉西他滨抗击乳腺癌的征途

2017-04-13

吉西他滨是一种破坏DNA复制的核苷类似物。自1996年获美国食品与药物管理局(FDA)批准以来,吉西他滨在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、胆管癌、卵巢癌、淋巴瘤及软组织肉瘤等方面进行了积极探索。1999年,礼来公司原研生产的吉西他滨(健择)登陆中国,获国家食品药品监 督管理总局(CFDA)批准用于治疗局部晚期或转移性NSCLC、局部晚期或转移性胰腺癌,随后2010年吉西他滨在中国又获批了复发或转移性乳腺癌一线治疗适应证,为广大中国癌症患者带来了临床获益。本文围绕吉西他滨治疗晚期乳腺癌的作用机制及循证证据,论述其在复发或转移性乳腺癌治疗中的重要地位及作用。
在中国,乳腺癌是仅次于肺癌的女性最常见恶性肿瘤,其发病率近十年来呈持续增长趋势。对于晚期乳腺癌患者,无论是激素受体阳性、阴性,还是人表皮生长因子受体2(HER2)阳性,化疗的治疗地位均至关重要。
蒽环类药物是治疗晚期乳腺癌最有效的化疗药物之一。然而,在蒽环类广泛用于乳腺癌新辅助或辅助治疗的背景下,对既往使用过蒽环类方案的晚期乳腺癌患者,如何有效选择化疗方案是临床医生面临的一大难题。吉西他滨具有抗瘤谱广、不良反应少等特点,近年来的数项大型Ⅲ期研究显示其单药或联合其他化疗药物用于晚期乳腺癌具有良好疗效,目前已成为国内外指南推荐用于晚期乳腺癌的首选化疗药物之一。
吉西他滨的作用机制
吉西他滨属细胞周期特异性抗肿瘤药,主要作用于DNA合成期,其结构与胞嘧啶类似,通过抑制DNA链的继续延长,即独特的“掩蔽链终止”作用,抑制DNA合成;同时其还可通过自增强作用,增强胞内吉西他滨活性成分(吉西他滨三磷酸盐)的形成,减少清除,从而发挥抗肿瘤活性。此外,吉西他滨与紫杉醇对细胞代谢和细胞周期分布作用不同,紫杉醇通过阻断细胞周期中的G2/M有丝分裂期,导致G2/M期停滞和凋亡;而吉西他滨则诱导G0/G1期与S期停滞,从而发挥有丝分裂毒性作用。研究提示吉西他滨与紫杉醇有联合效应,在紫杉醇后给予吉西他滨使细胞内吉西他滨的活性代谢产物蓄积增加2倍,由此导致细胞毒活性得以按照顺序依赖性增加与累积,使得两药发挥协同作用,而不会产生交叉耐药,无毒性叠加。
近15年来的多项研究证实,吉西他滨独特的作用机制使得其单药或联合紫杉醇等药物,在晚期乳腺癌中显示出良好的疗效和安全性,证实了吉西他滨在晚期乳腺癌中的作用和地位。
吉西他滨治疗晚期乳腺癌的循证证据
吉西他滨单药化疗自1999年来,共有6项Ⅱ期临床试验(共183例可评价患者)证实了吉西他滨单药用于晚期乳腺癌治疗的疗效。吉西他滨作为一线治疗方案的疗效优于二线或三线,患者相应的中位总生存期(OS)分别为15~21个月、13~19个月、8~11个月。
吉西他滨联合紫杉醇对于既往使用过蒽环类的晚期乳腺癌患者,2008年礼来公司发起的Ⅲ期注册临床研究表明,吉西他滨联合紫杉醇(GT)一线治疗的OS较紫杉醇单药显著延长达2.8个月(18.6个月对15.8个月,P=0.0489)、延长至疾病进展时间(TTP)达2.1个月(P=0.0002),客观缓解率(ORR)和缓解持续时间亦较紫杉醇单药组更优;而且,GT治疗可缓解患者疼痛,减少止痛剂用量,显著改善患者总体生活质量。在中国患者中,GT方案同样显示出显著疗效。吉西他滨中国注册临床研究显示,对于经蒽环类治疗的中国晚期乳腺癌患者,GT治疗的缓解率达50%。目前在中国,对于既往经蒽环类治疗的晚期乳腺癌患者,GT已成为一线标准治疗方案之一。
此外,2013年一项前瞻性Ⅲ期临床研究(KCSG-BR0702)显示,对于6个周期GT一线化疗获得完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)的晚期乳腺癌患者,随机分组后,继续GT维持治疗较单纯观察可显著延长PFS(自随机开始7.5个月对3.8个月,P=0.026)和OS(自随机开始32.3个月对23.5个月,P=0.047,图),毒性反应可控,且生活质量不受影响。亚组分析显示,绝经前、≤50岁、CR+PR、内脏转移、激素受体阴性、转移灶≥2等亚组患者从GT维持治疗中获益更大,提示对于这部分患者,继续GT方案维持治疗可以巩固一线方案疗效,延长生存。
吉西他滨联合多西他赛2009年,一项Ⅲ期临床研究以曾接受过蒽环类治疗的晚期乳腺癌患者为研究对象,比较了吉西他滨+多西他赛(GD)与卡培他滨+多西他赛(CD)治疗方案的疗效。结果显示,两组ORR(均32%)、OS(19.29个月对21.45个月,P=0.983)及PFS(8.05个月对7.98个月,P=0.121)相当,而GD组的至治疗失败时间(TTF)更长(4.24个月对4.07个月,P=0.059),耐受性更佳,3/4级非血液系统毒性发生率更低。该结果提示,对于既往使用过蒽环类药物的晚期乳腺癌患者,GD方案可能是较CD方案更佳的备选方案之一。
2010年,另一项Ⅲ期研究进一步针对既往接受过蒽环类治疗的晚期乳腺癌患者,将其随机分为GD组或CD组,并在进展后交叉至对方药物单药组,即评估GD→C组与CD→G组的疗效。结果显示,两种方案一线治疗的TTP、OS及ORR无差异,但GD→C方案的二线治疗TTP(4.5个月对2.3个月,P=0.149)及总TTP(14.3个月对9.2个月,P=0.094)较CD→G组分别延长2.2个月和5.1个月。在安全性方面,CD组3/4级非血液学毒性更明显,有更多患者因药物毒性终止治疗(28.4%对18.0%)。结合既往2009年研究结果可见,GD→C方案可作为此类患者的选择方案之一。
吉西他滨联合铂类对于三阴性晚期乳腺癌患者,目前尚无治疗标准,化疗仍是主要治疗手段。体外试验证实,吉西他滨联合铂类有协同机制,对于三阴性乳腺癌尤其敏感。我国一项Ⅱ期研究显示,吉西他滨+顺铂(GP)治疗三阴性晚期乳腺癌患者的PFS达7.7个月,中位OS达19.1个月,2011年奥肖尼西(O’Shaughnessy)等以吉西他滨+卡铂(GC)为对照组,研究了GC+聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂iniparib的疗效与安全性。结果显示,GC+iniparib组和GC组的中位OS分别达11.8个月和11.1个月(P=0.28),该研究进一步验证了GC方案用于晚期乳腺癌的疗效。基于此研究结果,2013年美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南(2013年第3版)新增GC方案作为晚期乳腺癌的治疗推荐方案。我国正在开展GP对比GT治疗三阴性乳腺癌的随机对照Ⅲ期研究,这是近年来针对晚期三阴性乳腺癌进行的第一项大型Ⅲ期化疗研究,对于明确晚期三阴性乳腺癌标准方案有重要意义。同时,另一项评估GP联合白蛋白紫杉醇的大型Ⅲ期试验也在进行中。
吉西他滨联合其他药物除联合紫杉类药物外,针对吉西他滨联合其他药物如曲妥珠单抗、厄洛替尼、长春瑞滨等用于多线治疗晚期乳腺癌的疗效,目前已开展了多项Ⅱ~Ⅲ期研究探索,获得了初步疗效,结果值得期待。
吉西他滨获国内外指南一致推荐
基于吉西他滨治疗晚期乳腺癌的循证证据,NCCN乳腺癌临床实践指南(2013年第3版)推荐吉西他滨单药或GT方案用于蒽环类治疗过的晚期乳腺癌患者,同时GC方案可作为晚期三阴性乳腺癌联合化疗方案的选择之一。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)局部复发或转移性乳腺癌指南(2012版)推荐,吉西他滨联合紫杉醇、卡铂或长春瑞滨(GT、GC或GV)方案可用于治疗复发或转移性乳腺癌。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》(2013版)推荐,吉西他滨联合紫杉醇或卡铂(GT或GC)方案以及吉西他滨单药治疗晚期乳腺癌。此外,我国卫生部《乳腺癌诊疗规范》(2011版)也认为,吉西他滨对于晚期乳腺癌有效,对于蒽环类和紫杉类治疗均失败的晚期乳腺癌患者,可选择吉西他滨单药或联合化疗。
总结
近10年来,多项研究充分证实了吉西他滨在晚期乳腺癌一线治疗中的重要作用和地位,无论吉西他滨单药还是联合紫杉类及铂类等药物,均显示出良好的疗效和安全性。此外,在化疗模式的探索方面,吉西他滨联合紫杉醇维持治疗也实现了新的突破,大大延长了患者生存期。目前,以吉西他滨为主的联合化疗方案用于治疗复发或转移性乳腺癌已得到国内外多个指南的一致推荐,优化其临床应用将进一步改善中国晚期乳腺癌患者的治疗现状。
吉西他滨     合成路线     CAS:95058-81-4     分子式:C9H11F2N3O4     MSDS   ChemSrc
吉西他滨合成线路
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1260238-57-0
2'-deoxy-2',2'-...
95058-85-8
α-gemcitabine
~43%
95058-81-4
吉西他滨
文献:Cen, Yana; Sauve, Anthony A. Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2010 ,  vol. 29,  # 2  p. 113 - 122
942288-40-6
未登录
~99%
95058-81-4
吉西他滨
文献:US2009/281301 A1, ; Page/Page column 7 ;
122111-03-9
盐酸吉西他滨
~%
95058-81-4
吉西他滨
文献:WO2005/14010 A1, ; Page/Page column 4
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