共同发布
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2022年10月 第38卷 第10期
作者姓名：顾珣可，魏瑗
通讯作者：魏瑗
作者单位：北京大学第三医院产科
基金项目：国家自然科学基金（82171661）
摘要：胎儿骨骼发育异常是胎儿常见的出生缺陷，包括胎儿肢体局部畸形和胎儿骨骼发育不良性疾病。文章对胎儿骨骼发育异常的影像学及遗传学诊断方式、常见的骨骼系统异常的影像学特征及临床干预措施作一综述，以提供临床参考。
关键词：胎儿骨骼发育异常；产前诊断；干预
准确的产前诊断至关重要，其显著影响着患儿父母对妊娠的管理和决策。对于疑似骨骼系统发育异常的胎儿，理想的产前诊断需要完整的家族史、影像学检查及遗传学检查。
详细的家族史有助于识别出可能患有同样疾病的家庭成员，尤其是父母是否身材矮小，或反复骨折、肢体弯曲、视网膜脱落、多指畸形和肾脏疾病的病史等，这些有助于缩小目标遗传疾病的范围，再结合孕期影像学检查和遗传学检查，提出特定的诊断。而对于无家族史的新发病例，孕期的影像学检查往往是产前初次发现和初步诊断胎儿骨骼发育异常的主要手段。
1.1 影像学诊断
1.1.1 产前超声检查 产前超声是筛查和初步诊断胎儿骨骼系统异常的重要手段。对于胎儿骨骼发育不良性疾病，产前超声并不能准确分辨出其具体分型，故产前超声检查的重点在于辨别胎儿骨骼发育不良性先天畸形是致死性或非致死性。
产前超声筛查应包括评估骨骼的存在与否、长度、形状（曲率）以及是否存在任何骨折，应对骨骼进行连续系统的检查，以避免漏诊胎儿肢体的畸形。同时，国际妇产科超声学会（ISUOG）指南指出，应在≥14孕周的超声筛查中测量股骨长度（FL）。当FL测量值小于同孕周胎儿第5百分位数或者是小于同孕周胎儿的2个标准差时，应考虑为股骨短［11］。当产前超声筛查发现股骨短时，应转诊至具有产前诊断资质的医院进行全面的产前超声检查，以明确股骨短的原因，尽可能做出明确的诊断。全面骨骼超声检查应当包括以下几个方面：各长骨长、双顶径、头围、胸围、腹围、心/胸比值、足底长度等，同时观察骨的长度、形态及骨化程度。大多数孕期发现的骨骼发育不良通常表现为严重的短肢畸形，但足底长度通常不受累。所以可以参考股骨长/足底长度的值来鉴别骨骼发育不良和其他导致股骨短的疾病（如FGR）。正常股骨长/足底长度=1，当比值＜0.9时，更倾向于骨骼发育不良。超声在有明确家族史的病例中能够较容易做出具体疾病的诊断。但是在大多数情况下，由于骨发育异常疾病的低发病率、存在同病异症以及异病同症的特点，在缺乏家族史的病例中，单由超声做出诊断是极为困难的。
产前超声诊断的主要目的是识别出致死性的骨骼系统发育异常，对临床起到指导意义。区分致死性和非致死性骨骼发育异常的主要超声指标包括：（1）严重的四肢短肢畸形，四肢所有长骨均低于该孕周平均值4个标准差，或股骨长度/胸围＜0.16。（2）严重的胸廓狭窄：胸围＜胎龄的第5百分位数，心/胸比值>0.6（除外心脏畸形时），胸围/腹围比值＜0.89。（3）某些特殊征象：如严重的颅骨“三叶草样”畸形。
1.1.2 CT检查 低剂量CT在产前诊断胎儿骨骼发育异常中已应用20余年，相对于超声检查，产前低剂量3D-CT可以提供骨骼形态的详细图像。有研究显示，产前低剂量CT的诊断效用类似于出生后放射学骨骼检查，在59%的病例中更改了产前超声的诊断［11］。在另一项研究中，产前低剂量CT在高达81%的病例中提示了额外的发现，从而允许在产前进行更准确的管理和咨询［12］。2008年，国际放射防护委员会（International Commission on Radiological Protection，ICRP）得出结论［13］，子宫内剂量暴露低于100 mGy不会诱发畸形，儿童癌症的终身风险与儿童早期照射后的风险相似。但由于对电离辐射致畸风险的担忧，CT仍然不作为孕期首选检查，在对一些疑似骨骼发育不良的病例进行诊断评估时，如果已进行其他成像后仍不确定诊断，并且CT可能发现的信息会影响妊娠期管理时，则可在妊娠20周后考虑行CT检查。
1.1.3 磁共振成像（MRI）检查 妊娠20周后，MRI可能对超声起到补充作用，因为其可以更好地识别一些异常，如颅骨、脊椎的软骨发育不良及大脑的异常。目前尚未发现平扫MRI对发育中的胎儿存在有害影响，且MRI受操作者影响小，更为客观和准确。
1.2 常见胎儿骨骼系统异常的影像学特征
1.2.1 马蹄形内翻足 正常胎足应该与小腿垂直，当发现小腿（胫腓骨）的长轴与足底的长轴在同一切面显示，足的周围无子宫壁和胎盘的压迫，且此姿势不随胎儿下肢包括足的运动而改变，多次扫查均显示同样声像特征时，可诊断为先天性马蹄形内翻足。
1.2.2 胎儿手指畸形 包括缺指、多指、并指等，是产科超声检查的难点，受胎儿姿势影响较大，易漏诊。指骨强回声周围有低回声软组织包绕，但有时软组织回声显示不清，故手指的检查主要依据强回声的指骨形态来进行诊断，最好等胎儿手指伸展开时仔细观察确认。多指畸形超声表现为在拇指外侧或小指外侧出现额外的指状回声，其内可有数目不等的指骨回声。缺指畸形则表现为某个或某几个手指回声缺如。并指畸形常伴有手裂，胎手多数时间处于伸指姿势，手指活动僵硬，相连的手指活动时不能分开，只能同步运动，严重者部分指骨亦相连，排列紊乱。1.2.3 先天性椎体畸形 主要包括半椎体、蝴蝶椎、冠状椎体裂以及椎体融合。半椎体：二维超声切面上病变椎体变小，回声模糊或显示不清；横切面显示椎体变小，呈楔形、形态不规则或边缘模糊；三维超声声像示椎体体积变小，左右不对称。蝴蝶椎：矢状切面病变椎体多呈前窄后宽的楔形；冠状切面可见病变椎体呈两个尖端相对的楔形或三角形，邻近椎体可增大，向病变椎体中央变细部凸出；横切面显示椎体中部矢状裂缝，椎体分离成左右两部分，呈楔形。冠状椎体裂：矢状切面病变椎体回声不连续，分离成前后两部分，多呈椭圆形；冠状切面可见病变椎体回声模糊；横切面显示椎体中部矢状裂缝，椎体由前后两部分组成。椎体融合：病变部位见2个或2个以上椎体连在一起，未见明显椎间隙。
1.3 胎儿骨骼发育不良性疾病
1.3.1 致死性骨发育不良（thanatophoric dysplasia，TD） 其影像学特征包括严重的四肢短肢畸形、躯干长度正常、胸廓狭窄及肋骨短、头大、扁平椎、额骨突出。该病分为两种类型：Ⅰ型的特征是长骨弯曲，股骨弯曲呈特征性的“电话筒”征；Ⅱ型的特征是三叶草形头颅，长骨短而直。
1.3.2 软骨发育不良（achondrogenesis，ACH） 妊娠晚期出现明显的长骨生长异常，其影像学特征表现包括肢体近段短肢、长骨弯曲粗短、长骨骺端呈“杯口”或“喇叭口”样扩张，脊柱腰椎前凸，其他表现包括手足骨骼短小、额骨隆起、鼻梁扁平、颅底及枕骨大孔缩小，方形髂骨及坐骨切迹呈“鱼嘴”状改变等。
1.3.3 成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI） 该病典型的影像学特征表现为长骨多发骨折伴软骨痂形成、肢体短扁、颅骨钙化不全和长骨弯曲等。
对于胎儿肢体畸形，遗传学诊断的目的在于明确其是否为单纯性肢体畸形，或为疾病综合征的部分表现，单纯的胎儿肢体局部畸形通常预后较好。对于胎儿骨骼发育不良性疾病，在既往存在疾病史或家族史的病例中，对于胎儿进行遗传学诊断可能有助于判断其预后。用于遗传学诊断的胎儿DNA可以通过孕期绒毛活检、羊水穿刺术和脐静脉穿刺术取得，结合临床表现，针对候选致病基因，明确是否存在先证者致病变异，并对胎儿的疾病风险进行评估。
而在既往无疾病史或家族史的病例中，遗传学诊断在特定疾病的诊断中的作用是存在争议的。一方面，骨骼发育异常的超声表现通常于妊娠中晚期才显现出来，而骨骼发育不良疾病通常为单基因突变导致，遗传学诊断需要针对胎儿影像学表现进行候选致病基因突变分析或通过WES等高通量基因组测序进行致病基因鉴定，基因分析所需时间可能很长。另一方面，遗传学检查的阴性结果或未能识别的特定变异不能改变影像学已发现结果的临床意义。此外，同一基因的变异可导致不同形式的骨骼发育不良，不同基因的变异可导致相似的骨骼异常，在没有特定疾病家族史且无法做出特定诊断的疑似骨骼发育不良病例中基因筛查可能无法得到明确的结论。
由于详细的影像学检查对致命性骨骼发育不良的检出率已经很高，故分子遗传学诊断目前主要应用于：（1）当已知胎儿因父母（常染色体显性遗传）、携带者母亲（X连锁遗传），或胎儿父母均为常染色体隐性遗传性骨骼发育不良基因的携带者，而存在骨骼发育不良风险时，行产前遗传学诊断，分析胎儿特定疾病的发病风险。（2）对先证者进行遗传学诊断，明确基因型，为胎儿父母的再次妊娠提供遗传咨询和生育指导。
3.1 遗传咨询 对于胎儿骨骼系统发育异常的疾病，遗传咨询有着重要的作用。对于疑似骨骼发育异常的胎儿需要转诊到产前诊断中心或胎儿医学中心，由有经验的超声医生进行详细检查。必要时由围产医学专家组织相应的多学科团队包括小儿骨科专家、超声专家、遗传专家、矫形专家等对胎儿进行综合评估并对夫妻进行详细咨询，告知其胎儿可能的预后和治疗方案。
单纯的胎儿肢体局部畸形通常预后较好，部分畸形在出生后可能对生活和活动产生不利影响，需要多次的手术或者矫正。对于明确诊断的骨骼发育不良性疾病，遗传咨询能够提供更多的信息，包括疾病是否致命、疾病的发展及出生后的预后等。然而，更多情况下，产前确切的诊断是未知的，因此遗传咨询的重点在于判断疾病是否是致死性的，包括宫内死亡和新生儿死亡。超声对于致死性的判断目前已拥有较高的准确率，不同文献报道为81%～99%［9-10，14-15］，详细可见前述“区分致死性和非致死性骨骼发育异常的主要超声指标”。医生应与胎儿父母一同讨论可能面临的情况，并尊重胎儿父母的决定。
3.2 处理建议 对于多发严重畸形，致死性骨骼发育不良的胎儿，经遗传咨询充分告知孕妇及家属胎儿预后，建议及时终止妊娠。对于非致死性骨骼发育不良，或致死性骨骼发育不良诊断尚未明确，经遗传咨询孕妇及家属选择继续妊娠的胎儿，其分娩时间根据孕妇自身情况及胎儿评估后综合决定，并建议动态评估胎儿是否存在致死的征象，可间隔2～3周进行超声复查，观察胎儿生长发育情况，若在密切观察的过程中发现胎儿致死的征象，如严重的羊水过多、内脏异常、或出现其他系统畸形或复杂的胎儿畸形，同样建议及早终止妊娠。对于妊娠至足月的此类胎儿，建议在能提供新生儿重症监护（NICU）的三级医院分娩，分娩前请新儿科专家参与讨论，出生后由有经验的儿科团队负责新生儿的看护和治疗。如胎儿仅仅表现为短肢，且胸围正常、无合并症，可以在非三级医院分娩。当怀疑胎儿骨骼发育不良时，胎儿颅内和颈椎异常的风险会增加，因此，分娩时应尽量避免使用器械助产。
3.3 终止妊娠后的评估 对于因胎儿骨骼发育异常引产的病例，应尽可能进行尸体解剖，包括X线了解骨骼发育情况、对器官进行解剖并进行针对性的基因检测，尤其是对那些疾病诊断不明确的病例，以便为下次妊娠提供再发及预后的评估，如果复发风险增加，一些夫妻可能会选择进行胚胎移植前遗传学检测、卵子/精子或胚胎捐赠、早期产前诊断或避免再次妊娠。如果家属不愿意尸检，至少需要进行拍照和X线的检查，但这不能取代全面检查所得出的准确评估。
3.4 宫内治疗的展望 宫内治疗一直是国内外胎儿医学领域的研究热点，目前临床上对于胎儿骨骼系统发育不良疾病的宫内治疗仍处于探索阶段。间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）宫内移植对于治疗重度OI是一种很有前景的方法，并已经引起了该领域研究者的关注，MSC提供了一种创新的治疗模式，可能实现OI胎儿出生前或出生后的尽早治疗，以防止不可逆的损伤［16］。MSC具有迁移、移植和分化为骨细胞的能力，通过旁分泌对受体的组织发挥作用，上调成骨基因，产生胶原COL1a2蛋白，以及诱导钙的形成。同时，MSC具有较低的免疫原性，根据已完成的治疗重度OI儿童的临床试验显示，MSC可通过静脉注射安全移植，且免疫耐受性良好，但只有少数儿童治疗效果较好，且治疗有效的儿童随后仍需要继续接受双膦酸盐治疗，且可能还需增加MSC静脉治疗剂量，以促进骨骼进一步生长［17］。相比于成人间充质干细胞，胎儿干细胞具有强大的多向增殖分化潜能和成骨能力，可分化为多种细胞类型，包括成骨细胞、软骨细胞、肌细胞和脂肪细胞，在治疗OI方面具有更好的治疗潜力［18］。近年来，已有少数研究通过建立重度OI小鼠模型，探索人脐血MSC的宫内治疗效果。通过提取妊娠早期人胎儿脐带血MSC，对OI导致全身多处骨折的小鼠模型进行宫内移植修复，结果显示宫内治疗组的骨折率和骨骼异常率显著降低［19］，供体来源的成熟成骨细胞能表达正常的胶原蛋白，降低了骨中羟脯氨酸的含量，改变了磷灰石晶体的结构，在分子、组织和全骨水平上提高了骨的机械完整性，从而显著增加了骨基质的硬度，降低了骨脆性［20］，这为人类OI胎儿的MSC宫内治疗提供了科学依据。因此，宫内MSC移植治疗有望成为治疗胎儿重度OI的新方法，需要进一步完善MSC宫内干预手段并评估治疗安全性及有效性，以实现胎儿骨骼系统异常疾病治疗领域的技术创新。
（参考文献 略）
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