共同发布
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2022年10月 第38卷 第10期
摘要：胎儿头面部异常，是较为常见的结构异常。文章就常见的胎儿头面异常，包括唇腭裂、小颌畸形、耳郭畸形、巨舌症、眼畸形、颈项透明层增厚和颈部淋巴水囊瘤的分型与发生率、影像学诊断、病因、临床处理及预后分别进行论述，为临床决策和咨询提供参考。
随着产前影像学诊断水平的提高，更多的胎儿结构异常被诊断出来，目前我国报道出生缺陷率为5.6%［1］。胎儿头面部异常，是较为常见的结构异常，例如产前唇腭裂发病率约为0.15%～0.18%［2-3］，居出生缺陷的第三位。胎儿异常不同于成人疾病，其多与器官系统早期发生发育异常、遗传及环境因素相关。胎儿头面部发育异常的精准产前诊断和正确咨询是预防出生缺陷的重要手段。胎儿头面部发育异常由于类型多样、是否合并其他畸形、是否具有遗传学病因等因素不同，因此其预后和临床咨询比较复杂、困难。本文就胎儿正常头面部发育过程、常见的胎儿头面部异常，包括唇腭裂、小颌畸形、耳郭畸形、巨舌症、眼畸形、颈项透明层增厚、颈部淋巴水囊瘤的分型与发生率、影像学诊断、病因、临床处理及预后分别进行论述，为临床决策和咨询提供参考。
胎儿头面部重要结构的发生与形成是一系列复杂、有序的过程。在胚胎4～5周时，伴随额鼻窦与心突的出现，胚体头部两侧的间充质增生，形成左右对称、背腹走向的6对柱状弓形隆起，称之为鳃弓，鳃弓间的凹陷为鳃沟。在第一鳃弓出现后，其腹侧迅速分为上下两支，分别为上颌突与下颌突。左、右下颌突在胚腹侧中线相融合，逐渐发育为下颌与下唇，左、右上颌突也向中线方向生长，先后与同侧的外侧鼻突及内侧鼻突融合。两侧鼻窝逐渐靠拢、鼻突融合，形成鼻梁和鼻尖，其下缘与左右上颌突融合形成上唇的正中部分以及人中，上颌突则发育成为上唇的外侧部分与上颌。第一鳃沟演变为外耳道，其周围的间充质增生形成耳郭。左右内侧鼻突融合后长出正中腭突演化为部分腭前组织，左右上颌突融合长出一对扁平的外侧腭突，形成腭的大部分，腭前部间充质组织骨化为硬腭，后部为软腭。胚胎第5周时，第2鳃弓开始迅速发育，越过3、4、6鳃弓，与心上嵴融合，随着鳃弓的分化、食管和气管的伸长及心脏位置的下降，颈部逐渐形成。
1.1 分型与发病率 从组织器官发生发育的角度来看，胎儿唇腭裂（cleft lip and/or palates，CL/P）分为唇裂伴或不伴腭裂（cleft lip with or without palate）和单纯性腭裂（cleft palate only，CPO），前者约占60%～75%，后者约占25%～40%。单侧唇腭裂约占唇腭裂的80%，其中左侧唇腭裂较右侧更为多见。单纯腭裂较为少见。
根据遗传学原因来区分，唇腭裂（CL/P）可分为综合征性唇腭裂（syndromic cleft lip and/or cleft lip，SCL/P）和非综合征性唇腭裂（nonsyndromic cleft Lip and/or palates，NSCL/P）。唇腭裂的发生具有明显的种族差异，美洲印第安人的发病率最高，约为0.36%，黄种人次之，黑种人最低，约为0.03%。
1.2 影像学诊断 胎儿唇腭裂主要依靠超声检查发现。妊娠早期，胎儿面部结构显示欠清，可疑诊部分严重的唇腭裂。唇腭裂最佳诊断时间为妊娠18～24周［4］，此时羊水量适中，易获得标准切面。妊娠20周后的胎儿磁共振检查，可对胎儿唇腭裂的诊断起辅助作用。
1.3 临床咨询
1.3.1 病因 唇腭裂的发生是环境与遗传因素共同作用的结果。环境因素包括环境污染、孕期吸烟、药物暴露等，可的松、地塞米松、链霉素、利沙度胺、苯妥英钠等均可能引起胎儿唇腭裂。遗传学因素中13、18、21-三体综合征胎儿都可出现唇腭裂，其中13-三体综合征胎儿多数发生正中唇腭裂（75%）。唇腭裂也与染色体微重复、微缺失综合征密切相关，包括DiGeorge、Shprintzen、Van der Wou de、EEC与Optiz综合征等。此外染色体2p13.2、4p16.2、4q31、6p23和16q22-24片段异常可能与唇腭裂有关［5］。唇腭裂也与许多基因突变有关，并且其具有家族聚集倾向，遗传方式为多基因遗传，尤其是非综合征性唇腭裂可能是多个相互作用的基因位点共同作用的结果［3］，如MSX1、TGFα、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、RARA、MTHFR等基因。
1.3.2 临床处理 唇腭裂胎儿应转诊至三级医疗机构进行详细的产前咨询。了解详细的孕期烟、酒精暴露，孕期药物服用史，环境放射线接触史等；进行针对性超声扫查，明确除唇腭裂外是否合并其他异常，必要时完善胎儿MRI检查。胎儿唇腭裂需要进行产前遗传学检查包括染色体核型分析、染色体微阵列分析，必要时建议完善外显子（家系外显子）测序。
不伴有其他结构畸形的单纯唇腭裂预后较好，可通过手术修补治愈，但唇正中裂以及不规则裂预后欠佳；唇腭裂合并其他畸形或产前遗传学异常患儿的预后取决于伴发畸形的严重程度以及遗传学诊断结果。对未发现遗传学异常的唇腭裂胎儿，多数可行外科手术治疗。时机取决于患儿唇腭裂类型。单侧完全性唇腭裂胎儿，出生1个月内即进行初次唇鼻修补术；双侧完全性唇腭裂患儿需先行上颌矫正；单侧或双侧不完全唇腭裂患儿，可在出生后2周先行口腔正畸治疗，根据修复情况决定是否再次手术。通常选择在1岁前手术修复软腭和硬腭，75%～85%患儿的语言能力在术后可恢复正常，小部分腭咽闭合不良患儿需在3～7岁时再次手术，术后90%～95%患儿语言功能正常。
2.1 定义与发病率 小颌畸形（micrognathia）是由于下颌骨发育异常导致的下颌后缩、舌后坠、下颌骨以及升支短小，其下唇较上唇位置更后，口咽腔体积异常缩小，发病率约为0.06%［6］。
2.2 影像学诊断 胎儿小颌畸形的诊断主要根据产前超声对下颌骨生长发育参数来判断。下颌指数（下颌前后径/双顶径比值）正常参考值约为50%，下颌指数低于21%拟诊轻度小颌畸形；中、重度小颌畸形的诊断需在胎儿面部正中矢状切面、冠状切面以及三维成像上均显示下颌短小后缩、下颌消失、上下唇不能合拢，下颌骨长度小于双顶径的1/2［7］。也有研究发现，颜面部角度（三维超声三平面同时定位，放大正中矢状切面，于鼻根处垂直前额绘制直线为参考线1。在下颌最突点与最突出的上或下唇之间连一条线，为参考线2。两条线间夹角即为颜面部角度）＜49.90°时即可诊断为颏后缩［8］。
2.3 临床咨询
2.3.1 病因 小颌畸形的病因可分为非遗传性和遗传性因素。非遗传性因素包括机械压迫如羊水过少、子宫肌瘤等可能引起下颌骨生长异常；宫内感染如巨细胞病毒感染也可能是小颌畸形的因素。遗传学异常是小颌畸形的重要病因，大约60%～70%的小颌畸形胎儿存在染色体异常［9］，如18、21-三体综合征、Turner综合征等。染色体5p32-q33缺失导致的Treacher Collins综合征是较为明确与小颌畸形相关的染色体异常，但外显率不高；染色体16p3.3微重复、微缺失也可能与小颌畸形相关［10］。
2.3.2 临床处理 轻、中度的小颌畸形具有家族遗传性。妊娠期发现胎儿小颌畸形，需对父母表型特征及遗传学因素进行分析。确诊胎儿小颌畸形后，应进行全面系统的超声筛查，特别关注是否合并心脏、骨骼系统或颜面部其他异常，必要时行MRI检查。小颌畸形胎儿除注意宫内感染外，还需完善遗传学检查，至少包括染色体核型及染色体微阵列分析。对于严重的小颌畸形或合并其他系统异常，建议行家系全外显子测序。
小颌畸形常导致上呼吸道狭窄、阻塞、呼吸窘迫、新生儿气管插管可能，应在具有较强新生儿抢救能力的三级医院分娩；没有合并其他异常和母体并发症时，可经阴道分娩。
无遗传学病因及其他系统畸形的小颌畸形患儿可于出生后行双侧下颌骨牵引手术、上下颌骨前移和舌骨悬吊术，旨在前移下颌骨、扩展骨性口咽腔容积，解除上呼吸道狭窄、阻塞。
小颌畸形的预后取决于畸形的程度，严重的小颌畸形造成的呼吸困难可导致新生儿死亡，伴发其他严重畸形也是新生儿死亡的原因之一。
3.1 定义与发病率 耳郭畸形包括无耳畸形、小耳畸形和耳低位3种。其中，无耳畸形为一侧或双侧耳郭缺如；小耳畸形为耳部发育不全，形态明显异常；耳低位指耳轮与颅的交点低于内眼角水平线。耳郭畸形常伴外耳闭锁及中耳畸形。无耳畸形发病率约0.014%；小耳畸形的发病率报道各不相同，约（0.83～17.4）/10 000［11］；均以男性多见。右侧耳畸形居多，双侧畸形少见。
3.2 影像学诊断 胎儿耳郭畸形的主要检查方法为超声检查。正常胎儿可在眼眶最大切面位置扫查到耳道结构，若未观察到耳郭上缘结构，冠状面外耳与肩部距离明显缩短，考虑耳低位可能；无耳畸形表现为外耳及耳道不能显示；小耳畸形表现为正常的耳形态消失，代之以团状、点状或形态明显畸形的软组织回声，常伴外耳道缺如［12］。
3.3 临床咨询
3.3.1 病因 耳郭畸形病因亦分为非遗传因素与遗传因素两类。非遗传因素包括母亲妊娠期间梅毒或风疹感染、孕妇患有代谢性或内分泌疾病、孕期致畸量放射线或化学物质接触史等。遗传学病因主要包括染色体异常及基因突变，染色体异常以18、21-三体检出率为高；若将小耳畸形作为筛查指征，可以筛出1/3以上的非整倍体胎儿［13］；有研究发现，Hoxa2、HoxB6、PMX1、Sall1、Tbx1、Tcof1等基因突变与小耳畸形相关［14］。
3.3.2 临床处理 产前超声提示耳郭畸形应进行细致、系统的超声结构筛查明确是否存在其他畸形。建议行介入性产前诊断，至少进行染色体层面检查。耳郭畸形胎儿如无合并其他异常、母体无并发症，可选择经阴道分娩。
耳郭畸形的预后取决于是否合并其他畸形及畸形严重程度，以及是否存在遗传学病因。轻微耳郭畸形可采取手术矫正（耳郭矫正、耳郭复合组织片游离移植、耳郭再造术），恢复正常解剖学结构与外观，预后良好；严重的畸形、合并染色体或（和）其他结构畸形，预后较差。
5.1 定义与发病率 眼畸形是指由于眼的生长发育异常或停滞而出现的眼外观畸形或功能障碍，包括小眼畸形（microphthalmia）、无眼畸形（anophthalmia）、独眼畸形（synophthalmia）、原始玻璃体残留组织增生症（ persistent hyperplastic primary vitreous，PHPV）以及白内障（cataract）。无眼畸形的发病率约为1/20000活产儿；小眼畸形约为1/5000活产儿［2］；原始玻璃体残留组织增生症是原始玻璃体未退化并在晶状体后方增殖的结果，十分罕见；先天性白内障则是胚胎发育过程中由于局部或全身障碍引起的晶状体混浊，相对罕见，胎儿发病率不详，新生儿发病率为1/10000。
5.2 影像学诊断 无眼畸形的诊断主要是超声声像图眼区仅探及骨性组织，眼球缺如；小眼畸形眼轴长度小于同孕周平均眼轴长度2个标准差以上或病变侧眼眶及眼球明显小于健侧，双眼大小在横切面上明显不对称；独眼畸形常是全前脑的表现之一，单眼常位于中央，并常合并面部其他异常，如喙鼻、唇腭裂等；原始玻璃体残留组织增生症表现为晶状体后囊见条索状高回声带（漏斗状）连于视乳头。MRI对胎儿眼部结构的显示可能有帮助。
5.3 临床咨询
5.3.1 病因 眼畸形的非遗传性病因包括妊娠早期接受致畸剂量的电离辐射、母体病毒感染（如TORCH等）、维生素A缺乏、糖尿病、过量酒精摄入；遗传因素包括染色体异常如9、13、18-三体，均可出现眼畸形；基因突变也是其重要原因，目前已知小眼畸形相关的基因有PAX6、OTX2、CHX10和RAX［17］。SOX2和PAX6基因突变可导致晶状体发育诱导失败致无眼畸形［18］。
5.3.2 临床处理 小眼畸形、无眼畸形通常是多发畸形综合征的一个表型。超声发现胎儿眼部畸形，应详细筛查是否合并其他畸形，并可采用MRI辅助确诊。进一步询问孕妇高危病史和家族史。对眼畸形的胎儿建议行产前诊断，完善染色体及基因检测。如无合并其他畸形、遗传学异常与母体并发症，可以阴道分娩。
眼畸形患儿无有效干预方式，其常合并眼眶骨、颜面发育不良可能。当小眼畸形表现为囊泡时，囊泡可行抽吸术或者外科切除，然后行眼眶重建术。原始玻璃体残留组织增生症可行晶状体摘除、晶状体后纤维膜切除术、玻璃体切割术，对并发闭角型青光眼的患儿宜早期行晶状体摘除、周边虹膜切除术及玻璃体切割术。小眼畸形患儿常伴有高度远视，需要屈光纠正治疗。原始玻璃体残留组织增生症以及先天性白内障可能需多次手术治疗。无眼畸形通过假体移植手术可达到较好的整形效果，但无法恢复视力。
6.1 定义与发病率 胎儿颈项透明层（nuchal translucency，NT）厚度是指妊娠早期（11～13+6孕周）胎儿颈后皮下液性暗区的厚度。NT超过同孕周胎儿第95百分位数称为NT增厚。颈部淋巴水囊瘤（nuchal cystic hygromas）是指胎儿颈部软组织由于淋巴系统发育障碍导致的单个或多个先天性淋巴囊肿。妊娠早期胎儿颈部淋巴水囊瘤发病率约为1/285，妊娠中、晚期水囊状淋巴管瘤发病率约为1/1000［19］。
6.2 影像学诊断 NT测量常在妊娠11～13+6周进行，遵循英国胎儿医学基金会建立的测量方法：经超声测量胎儿颈项部皮下无回声透明层最厚的部位，即从皮肤层的内缘至筋膜层的外缘。
颈部淋巴水囊瘤指胎儿颈项部较大的水囊状包块，超声下呈液性暗区，通常在胎儿颈部横断面上可见1个至数个分隔，严重者可遍布全身，继而表现为胎儿水肿。
6.3 临床咨询
6.3.1 病因 NT增厚、颈部淋巴水囊瘤的非遗传学病因包括宫内TORCH感染、淋巴管发育异常、免疫或部分非免疫性水肿、胎儿结构畸形（尤其是心血管系统畸形、严重的骨骼系统畸形）。
遗传学病因常包括染色体非整倍体、微缺失和微重复综合征以及基因突变。其中，染色体非整倍体的发生率约50%。NT增厚的程度与染色体异常的概率呈正相关，NT厚度为3、4、5及6mm时，发生常见染色体三体（21、13、18-三体）的相对风险值分别增加3、18、28及36倍，发生Turner综合征和三倍体的风险分别增加9和8倍［20］。染色体核型正常的NT增厚胎儿，染色体微重复、微缺失综合征的检出率约为2.14%～8%［21］。此外，PTPN11、SOS1、RAF1、BRAF、KRAS、NRAS、SHOC2和CBL等基因发生突变，也是引起NT增厚的重要原因［22］。
6.3.2 临床处理 发现胎儿NT增厚、颈部淋巴水囊瘤，首先要仔细检查胎儿是否合并其他软指标及结构异常，特别注意有无心血管系统异常、骨骼系统异常、膈疝、脐疝和多发异常序列征。建议产前诊断门诊就诊，NT≥ 3.0mm的胎儿可直接行介入性产前诊断，NT临界增厚（2.5mm≤ NT<3.0mm）的胎儿，建议行早孕联合筛查或者无创产前基因检测（NIPT）后决定是否行介入性产前诊断，行相关病因排查［23］。
颈部巨大水囊状淋巴瘤，可能存在压迫气道风险，产前应充分评估风险，在有产时子宫外处理（EXIT）条件的医院分娩，以保证气道建立、断脐前气管插管等。
对于排除染色体异常、基因异常、胎儿结构畸形和感染的胎儿，增厚的NT通常会自然消退，这类胎儿预后较好。但妊娠早期颈部淋巴水囊瘤胎儿，只有15%～20%可足月分娩正常新生儿；妊娠晚期出现的单个淋巴水囊瘤，在排除染色体异常后，大部分预后良好。治疗淋巴水囊瘤通常需要出生后多次手术，远期结局依赖于是否完全切除病灶。多发结构畸形、染色体异常、基因突变和宫内感染常提示胎儿预后不良。
参考文献（略）
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