乳腺癌新辅助治疗：探寻撬动pCR意义的“支点”

　　本期“医眼求真”由军事医学科学院附属医院乳腺外科黄焰教授阐述“乳腺癌新辅助治疗疗效病理学完全缓解（pCR）的意义以及能否作为生存替代终点”的观点，此外，我们又分别通过邮件或电话采访了来自中、美两国的4位乳腺癌领域专家进行热议。

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乳腺癌新辅助治疗：探寻撬动pCR意义的“支点”

军事医学科学院附属医院　黄焰

　　pCR争议焦点

　　今年夏天，美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的ALTTO试验引发了关于新辅助化疗疗效pCR意义的争论。

　　标准的曲妥珠单抗治疗中增加拉帕替尼的双靶点方案在NeoALTTO试验中获得了有显著差异的pCR率改善，许多研究人员认为，实现肿瘤缩小，达到pCR是该治疗将延长生命的早期信号；然而，ALTTO试验未能使大家的愿望“如愿以偿”。

　　NeoALTTO试验显示双靶点方案在术前使更多的患者肿瘤缩小，但ALTTO试验提示曲妥珠单抗组与双靶点联合组在人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期乳腺癌辅助治疗中4年无疾病生存（DFS）率相似（86%对88%），并且刚公布的NeoALTTO平均随访3.77年的生存结果提示各组无事件生存（EFS）和总生存（OS）无差异，但获得pCR者与未获得pCR者比较EFS和OS显著改善（Lancet Oncol. 2014;15(10):1137）。

　　回顾20年的乳腺癌新辅助治疗研究

　　ALTTO试验引发了pCR能否作为生存替代终点的争论。事实上，从20年前的NSABPB18、NSABPB27开始，除了少数试验（如Aberdeen、AGO-1，NOAH，I-SPY1等）在pCR率提高同时也获得生存改善，大型新辅助治疗随机对照试验大多未能证实提高pCR率的方案最终能带来生存获益，尽管发现同一方案获得pCR者比未获得者生存显著改善。这不得不让人重新审视pCR的真实意义，以及以pCR作为生存替代终点为依据的药物审批程序。

　　新辅助化疗方案比较

　　以NSABPB18（1997年）、EORTC10902（2001年）为代表的蒽环类药物为主的同一方案在术前新辅助化疗与术后辅助化疗的随机对照试验结果已尘埃落定，两组疗效相等。此后，新辅助化疗进入一个新的时期――与传统化疗方案比较，新方案或新药物加入能否获得更佳的pCR率和生存获益。这是令人期待能进一步提高乳腺癌疗效的研究设想，尤其是近年来靶向药物等新药不断涌现更带来了新期待。然而，现有研究结果不尽人意。

　　蒽环类基础上加紫杉类方案新辅助化疗试验这些试验大多显示改善pCR率，但未能改善OS和DFS（NSABPB27，ACCOG，Dieras等试验）。

　　随访时间长且设计精良的NSABPB27试验4个周期多柔比星＋环磷酰胺（AC）序贯4个周期多西他赛与单用4个周期AC相比，pCR率从13%提高到26%，但OS和DFS无差异，仅显示无复发生存（RFS）有改善（P=0.04）。

　　Aberdeen（1999年）是少数获得pCR改善又获得生存改善的试验，4周期环磷酰胺＋长春新碱＋多柔比星＋泼尼松（CVAP）获得缓解后序贯4周期多西他赛与维持原方案相比，pCR从16%提高到34%，5年OS和DFS均显示改善（P=0.04），但该研究病例数偏少，仅162例。

　　剂量密度的新辅助化疗方案与传统方案相比，此类方案生存获益出现分歧，少部分显示改善DFS和OS，大多未获益。GeparDuo（2010年，904例）和PREPARE（2011年，733例）试验均显示剂量密度方案与传统3周方案相比能改善pCR率，但OS和DFS无差异，而AGO-1试验（2009年，668例Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌）显示3周期密集表柔比星序贯2周方案紫杉醇与表柔比星＋紫杉醇（AT）3周方案（术后均环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋5-氟尿嘧啶（CMF）化疗3周期）相比，pCR率从10%提高到18%，5年DFS（P=0.01）和OS（P=0.04）均获益。

　　剂量强化方案SWOG0012和MDACC试验均未显示pCR和生存获益，且副作用大。

　　乳腺癌特定亚型新辅助治疗研究

　　HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗前瞻性随机试验大多以pCR作为评价终点，比较传统化疗方案（蒽环类或紫衫类）基础上增加靶向药物的不同组合之疗效。既往研究显示，传统化疗方案＋靶向药物显著改善pCR率，可达25%～67%，双靶点联合应用在改善pCR率上更有优势。同时获得生存随访的报告不多，其中NOAH试验（2010年）获得引人注目的阳性结果：多柔比星＋紫杉醇（AP）序贯P序贯CMF±曲妥珠单抗，加曲妥珠单抗组总pCR率改善，3年EFS从56%改善到71%（P=0.013），但3年OS未见改善（P=0.114），该研究不足之处是病例较少仅99例。来自欧洲的GeparQuattro试验（2010年，445例）显示AC序贯多西他赛＋曲妥珠单抗±卡培他滨，加卡培他滨组总pCR从16%提高到32%，2014年公布的后续报告显示未能改善OS和DFS。

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高侵袭性的亚型，约占25%。大量涉及到TNBC亚组分析的新辅助化疗试验结果显示，TNBC可从新辅助化疗中获得很高的pCR率。针对TNBC的新辅助化疗研究基本都是以pCR率为终点的小样本Ⅱ期临床研究，pCR率与生存率的关系尚待证实。

　　美国食品与药物管理局（FDA）于2012年启动了一项名为“CTNeoBC”的大型荟萃分析，以验证pCR率是否能作为生存的替代终点，今年2月已在《柳叶刀》（Lancet）在线发布。该项大型荟萃分析纳入包含至少200例患者的国际新辅助化疗随机试验共12项，随访至少3年，共纳入11955例患者。结果显示，按照pT0pN0或pT0/ispN0定义获得pCR者其生存可得到改善（与未获得pCR者比较）；在侵袭性肿瘤亚型患者中的预后价值最大；汇总分析未能验证pCR率可作为EFS和OS改善的替代性终点。针对治疗组间pCR率的升高为何未能预测EFS和OS的改善，该文作者解释，纳入的大多数试验包含各种分子亚型，由于各亚型对同一治疗方案反应不同，可能影响pCR和生存之间的关系；针对乳腺癌特定亚型的试验很少。

　　I-SPY1试验（2012年）提示，接受新辅助化疗的221例患者，91%为高侵袭亚型，风险比分析显示pCR能有效预测高危亚组的RFS。

　　■同行热议：pCR的真实意义

　　华中科技大学同济医学院附属协和医院黄韬：从病理学完全缓解（pCR）的定义来看，其只能反映新辅助治疗后对于原发灶和（或）腋窝淋巴结的疗效，不能反映远处转移灶的状态，而大部分乳腺癌是全身性疾病，治疗的效果并不完全取决于新辅助治疗。

　　之所以许多研究人员认为pCR可预测预后，主要是受到源于三阴性乳腺癌（TNBC）和单纯人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者研究结果的影响，因为TNBC的疗效来自化疗，单纯HER2阳性乳腺癌的疗效来自化疗＋靶向治疗。ALTTO试验的新辅助治疗方案是化疗＋靶向治疗，但纳入人群包括了激素受体（HR）阳性的患者，而对于HER2阳性/HR阳性乳腺癌患者而言，总体疗效取决于化疗、靶向治疗以及内分泌治疗效果的好坏，故pCR未能预示远期的生存获益。

　　因此，将来评估pCR能否作为总生存（OS）、无疾病生存（DFS）替代终点，须对不同亚型的乳腺癌患者分别开展研究。

　　美国托马斯·杰斐逊大学金梅尔癌症中心克里斯托法内利（Massimo Cristofanilli）：新辅助治疗用于原发性乳腺癌有哪些利弊？新辅助治疗主要降低局部晚期或不可切除乳腺癌患者的分期。很明显，临床检查发现肿瘤完全消退，尤其是那些达到pCR的患者的转归远远好于未取得pCR的患者。在下一个十年。大家会致力达成统一的定义对残留疾病的程度进行“分级”。

　　此外，从乳腺癌分子分型层面而言，雌激素受体（ER）阳性乳腺癌（管腔（Luminal）A型和B型）患者从新辅助化疗中获益较少，pCR率为3%～7%，尽管该应答率很低，但其转归好于TNBC和HER2阳性的乳腺癌患者。因此，当前大家接受的观点是，pCR主要对于最具侵袭性的乳腺癌（如TNBC或HER2亚型）是被确认的预后因素。

　　军事医学科学院附属医院乳腺外科黄焰：如果不按照分子分型或不同类型乳腺癌特有的生物学特性以及药物反应的不同开展新辅助治疗试验，则很难获得预期的生存目标。一个能使侵袭性亚型乳腺癌患者获益的新方案，未必同样能使ER阳性乳腺癌患者获益，甚至结果相反，否则我们无法解释ALTTO试验新方案组pCR率升高，获得pCR者比未获得pCR者预后好，但试验组与对照组比较OS却没有差异。

　　现有的证据尚不支持pCR作为笼统的DFS和OS的替代终点，而针对特定亚型的试验则值得期待。对于以治疗而非试验为目的的临床医生而言，选择新辅助化疗务必要慎重。以已知的化疗疗效以及分子分型来作为新辅助治疗的个体化选择，已经势在必行。

ALTTO试验与NeoALTTO试验的分析对比

山东大学齐鲁医院乳腺外科杨其峰张宁

　　首先，两个试验纳入的乳腺癌患者看似随机，实则不然。NeoALTTO试验纳入多是局部晚期患者，倾向于纳入肿块较大（肿瘤直径＞5cm的纳入比例高达42.19%）、分化程度差、淋巴结阳性的患者。此类患者具有更多的基因学突变等异常，双靶点治疗可能更明显地抑制异常的分子生物学通路，所以双靶点联合用药可能对恶性程度高的肿瘤具有更明显的抑制杀伤作用。ALTTO试验较NeoALTTO试验纳入的是较为早期的患者，可能存在较少的基因学异常，对于这部分患者单靶点可能已经较完全抑制异常的分子通路，增加一个靶点可能是多余，如果这部分患者的术后化疗提到术前作为新辅助化疗，其结果也不能期望能达到统计学差异。

　　其次，ALTTO试验与NeoALTTO试验在化疗方案设计上不具有可比性。ALTTO试验在抗HER2治疗时同时运用紫杉类＋蒽环类/铂类联合方案，而NeoALTTO试验则抗HER2治疗时运用多西他赛单药方案，我们猜测，对于ALTTO试验招募的大多数较为早期的患者来说，单纯紫杉类＋蒽环类/铂类联合方案已经可以达到较为理想的疗效，再叠加任何一种抗HER2治疗方案患者预后获益组间差别均不显著，化疗方案设计上的差异可能是导致两个试验不一致结论的重要原因。

　　最后，我们可以从乳腺癌分子分型的角度出发分析NeoALTTO与ALTTO试验结果。因为上述两个研究纳入患者进展期别不同，势必导致两个研究中乳腺癌分子分型组成会存在差异。不同分子分型或不同类型乳腺癌特有的生物学特性决定了其对药物反应也不尽相同，CTNeoBC大型荟萃分析间接地证实了这一点，即对于侵袭性高（TNBC或HER2阳性/HR受体阴性）的患者而言，pCR是一个很好的生存替代终点。乳腺癌分子亚型可能影响pCR和生存之间的关系，但目前针对特定亚型的试验很少，因而此类试验则值得期待。

　　展望

　　福建医科大学附属协和医院乳腺外科宋传贵：基于ALTTO研究本身的内在缺陷，其结果尚不可过度解读；目前仅根据ALTTO/NeoALTTO试验就忽略pCR的临床现实获益，未免草率，需要谨慎；NeoSphere/Affinity针对帕妥珠单抗的研究将会提供另一佐证，值得期待。

　　需要注意的是，获得pCR的人群，其临床远期获益亦相应改善，这已经被不同研究及荟萃分析所证实，但当前研究方案带来的pCR率的提高未能转化为该方案治疗人群的远期生存获益。因此，未来的研究需要更严格的临床研究设计并且针对更同质化的人群，这样才可能明确新辅助治疗带来的pCR率与辅助治疗带来的远期生存获益之间的内在关联性，从而指导个体化的优化治疗。

原文参见：中国医学论坛报. 2014;40(40):B4