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张剑:分子分型为复发转移性乳腺癌药物治疗带来哪些影响?


早在2000年,Perou等依据8102种人类基因和相应克隆的cDNA微阵列与乳腺对照组织基因表型比较,将乳腺癌可分为4种亚型:腔面(Luminal)型、正常乳腺样(Normal-like)型、人表皮生长因子受体2(HER-2)过表达型和基底细胞样(Basal-like)型。其中,Luminal型又分为A、B两个亚型。而St. Gallen 2011年国际乳腺癌大会上的多数专家认为,根据免疫组化(IHC)检测的雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、HER-2和Ki-67的结果,如作为基因芯片的近似替代将乳腺癌划分为上述几种类型在临床工作中是可行的。但是需要注意的是,原发灶和复发转移灶的分子分型可能发生变化。一项前瞻性研究显示,原发及转移灶之间的ER、PR、HER-2变化率分别为16%、40%和10%,转移灶再活检可导致14%的决策变化。ESMO 2012年指南指出,任何一次活检结果显示受体呈阳性的患者,都推荐给予内分泌和/或抗HER-2药物,以保证患者得到充分的治疗。


Luminal A型乳腺癌

LuminalA型乳腺癌的免疫组化特征是ER和/或PR阳性、HER2阴性,Ki-67低表达(通常认为<14%),其对化疗相对不敏感,主要从内分泌药物中获益。复发转移的Luminal A型乳腺癌,经综合考虑年龄、无病间隔长短、ER和/或PR的表达水平、月经状态、转移部位、病变发展速度、疾病症状等因素后,如非必须化疗,可考虑多线使用内分泌药物。以往认为内脏转移患者内分泌治疗效果不佳,实际上并非如此。需要注意的是,内分泌药物之间的联合存在一定争议,应当谨慎;而依维莫司、Palbociclib(CDK4/6抑制剂)等药物联合内分泌治疗用于改善内分泌治疗效果或逆转内分泌耐药得到了临床证实,尤其是后者,联合来曲唑的TRIO-18一线治疗 II期研究中,达到了26.1个月的无进展生存期(PFS),令人印象深刻。


Luminal B型乳腺癌

LuminalB型包含两大类,一类HER-2呈阴性但Ki-67高表达(≥14%),另一类HER-2过表达。前一个亚型的复发转移患者,如果临床上无立即化疗指证,内分泌治疗可作首先考虑,具体可适当参照Luminal A型。而对于复发转移的Luminal B-HER-2阳性型,化疗联合曲妥珠单抗治疗,相对于单纯化疗不但提高有效率和延长PFS,而且能显著延长总生存(OS)。内分泌治疗联合抗HER-2治疗在这类患者中仅可改善PFS,无OS获益,故仅推荐用于不宜或不愿意接受化疗的患者。


HER-2过表达型乳腺癌

HER-2过表达型特征是ER和PR阴性、HER2阳性。因CLEOPATRA研究[6]中多西紫杉醇、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗三药联合组治疗复发转移HER-2阳性乳腺癌的突出表现(PFS达到18.5个月),该方案被NCCN 2014指南列为标准一线化疗(I类证据);而EMILIA研究[7]显示,T-DM1作为抗体-药物共轭新药用于曲妥珠单抗耐药HER-2阳性复发转移乳腺癌,与卡培他滨+拉帕替尼相比能显著PFS和OS,毒性也更小,故被NCCN 2014指南列为首选二线方案。但在暂无法商业获得帕妥珠单抗和T-DM1的中国,紫杉类、长春瑞滨或卡培他滨联合曲妥珠单抗是合理的一线选择,二线治疗有三种:卡培他滨+拉帕替尼、另选化疗药物联合曲妥珠单抗、曲妥珠单抗联合拉帕替尼。


基底细胞样型和三阴性乳腺癌

基底细胞样型和三阴性乳腺癌(TNBC,ER、PR、HER2均阴性)大多重叠。复发转移TNBC的研究进展比较缓慢,化疗仍是主要的治疗方式。复旦大学附属肿瘤医院由胡夕春教授牵头开展的CBCSG 006全国多中心随机Ⅲ期临床试验,对比了GP(吉西他滨联合顺铂)和GT(吉西他滨联合紫杉醇)一线治疗晚期TNBC的疗效,该研究为全球唯一使用联合化疗一线治疗复发转移TNBC的Ⅲ期随机对照研究,初步结果显示GP方案可较GT显著延长PFS


小结

总之,分子分型为复发转移性乳腺癌的药物治疗选择提供了重要依据。下一步,依据分子分型设计针对性的临床研究,最终实现药物治疗的真正个体化,是今后的发展方向。


作者:复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科张剑医师撰写

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