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【Best of SABCS】张剑:2015年TNBC管理更新
2016年1月23-24,Best of SABCS分别在北京和上海召开。会议议题有转化研究、免疫治疗、内分泌治疗、三阴性乳腺癌、乳腺外科等乳腺癌领域热点问题。复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科张剑副教授在会上作“三阴性乳腺癌管理更新”的精彩报告。
他结合既往TNBC的数据和个人的经验,提出如下策略:对于早期乳腺癌,如果患者行新辅助治疗,建议包含蒽环和紫杉类,对于亟需局控和确实具有异常高危复发风险的患者可以加用铂类(明确的BRCA1/2突变虽有争议,亦可加铂)。如果达到pCR,全身治疗终止;如果未达pCR或淋巴结阳性的患者,部分患者可考虑卡培他滨强化治疗8周期;对于辅助治疗,也建议包含蒽环和紫杉类(建议每周紫杉醇),有条件的患者可以使用剂量密集治疗,治疗结束后是否卡培他滨强化,尚待两项临床研究的结果;对于复发转移性TNBC,有较多治疗选择,但一线可以优选GP方案(特别是那些亟需控制症状或病情的患者),AR阳性的患者可使用比卡鲁胺和恩杂鲁胺,免疫治疗方面PD-1/PD-L1抗体可以尝试,当然包括贝伐珠单抗在内的抗血管生成治疗部分患者也可以考虑。

张剑教授也指出,有些临床试验的解读仁者见仁、智者见智,有些观点尚期待更多的研究来鉴定;同时,我们希望有关预测因子的研究更加丰富,以帮助临床医生今后做出更好的临床决策,期冀TNBC治疗可以有个更明晰的未来。


TNBC的特征?在分型方面有何进展?

TNBC是一种特殊类型的乳腺癌,特指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人类表皮生长因子2(HER2)三种受体均为阴性的乳腺癌。TNBC在西方人发病率中约占所有乳腺癌的12-17%左右,亚洲发病率与白人女性相似。此类型乳腺癌好发于40岁以下的妇女,细胞分化差、具有高度侵袭性。TNBC对内分泌治疗及分子靶向治疗往往不敏感,化疗是其主要的全身治疗手段。TNBC复发风险高,复发时间早于非三阴乳癌,多伴内脏和/或中枢转移。TNBC具有异质性,最新的Vanderbilt分型将其细分为7个亚型,即基底细胞样1(BL1)、基底细胞样2(BL2)、免疫调节(IM)、间充质样细胞(M)、间充质样干细胞(MSL)、管样雄激素受体(LAR)以及不稳定亚型(UNS)。依据以上细分亚型进行分类治疗是今后的研究方向。

TNBC新辅助治疗SABCS进展如何影响管理决策

多项研究发现,那些能够获得pCR的TNBC患者,其预后可以和达到pCR的非TNBC一致;未达到pCR的TNBC患者则较未达到pCR的非TNBC预后明显为差。在2013年SABCS会议上,CALGB 40603和 GeparSixto两项临床研究均显示新辅助加用铂类后使得TNBC pCR率有了统计学差异的显著提高,虽然主要终点达到了,但作为次要终点的EFS和DFS也很重要,后者体现了患者的长期获益;这部分结果在2015年SABCS大会上得到了披露,但两项研究的结果有些不一致:CALGB 40603的显示加铂3年EFS无获益,而GeparSixto三阴亚组加铂后3年DFS有显著改善。这两项临床研究存在各种各样的差异,包括新辅助方案中是否包含环磷酰胺、包括使用卡铂的方式不同(3周用法和单周用法),可能是导致最终结果不太一致的原因。考虑到TNBC后续没有内分泌治疗和靶向治疗的机会,如果有办法进一步增加pCR的改善率,很可能会增加转化为EFS或DFS获益的机会,我们从GeparSixto中看到pCR在加卡铂后提升更多同时DFS有获益这一现象中可以得到一定的启示,当然,未来需要更多的TNBC临床试验来解决含铂治疗在新辅助的价值问题。

个人观点认为:对那些需要更好局部控制和本身高危复发的患者,可以考虑在新辅助中增加铂类,相反,那些BRCA突变的患者是否一定在新辅助中加铂GeparSixto研究倒没有给出理想的答案,即没有重复以前研究的结果(GeparSixto中野生型患者从加铂中获益更多),需要以后进一步的研究。


TNBC辅助治疗SABCS进展如何影响管理决策

如何增加TNBC辅助治疗的效果,一直是大家关注的热点。在2013年SABCS的投票中,对于TNBC中是否既要包含紫杉类,又要包含蒽环类的问题,有87%的专家投了赞成票。尽管经过标准治疗,仍有很多TNBC患者复发。IBCSG 22-00研究探讨了激素受体阴性乳腺癌标准辅助治疗后,给予CM(环磷酰胺+甲氨蝶呤)口服维持治疗的疗效,虽然总体结果阴性,但是TNBC亚组特别是TNBC合并淋巴结阳性的亚组,5年DFS有数据上的明显改善,提示值得在高危TNBC中进行延长治疗的临床研究。本届SABCS中CREATE-X/JBCRG-04 III期研究从另一个角度探讨了这个问题,即那些新辅助化疗后有残余病灶(未达pCR或淋巴结阳性)的HER2-乳腺癌接受延长8周期的卡培他滨辅助治疗是否能使患者获益,结果显示,DFS和总生存都有显著改善,而这样的获益从亚组分析看主要来源于TNBC。

个人观点认为:虽然这是一个亚组分析,我们一般不对亚组的临床结果做过多解读,但总体阳性的结论可以适用于亚组,对于那些非常高危复发的患者,我们可以尝试给予卡培他滨的强化治疗,当然另外两项临床研究,包括中山大学肿瘤防治中心开展的SYSUCC001研究和西班牙开展的CIBOMA研究,将最终揭示卡培他滨强化治疗在TNBC辅助治疗中的地位。

转移性TNBC SABCS进展如何影响管理决策

今年SABCS会议年度回顾中,复旦大学附属肿瘤医院的胡夕春教授牵头开展的CBCSG006研究得以入选,这是所有年度回顾中唯一入选的中国原创研究。CBCSG006研究显示,一线使用含铂的GP方案在ORR和PFS上显著优于GT方案。GP方案已被纳入AGO和CBCS指南作为一线选择。我和PI胡夕春教授最近总结了近400例转移性TNBC的数据,发表在《Oncotarget》上,结果显示:(a)非选择性TNBC,与非铂方案对比,含铂方案的ORR和PFS有获益;(b)含顺铂方案比其它含铂方案的ORR和PFS更有优势;(c)使用≥2个含铂方案甚至可以延长总生存;这些提示了铂类在转移性TNBC中的重要作用。

个人观点认为:含铂治疗是转移性TNBC的优选方案并不意味着所有患者均能从含铂治疗中获益,从CBCSG006的一部分数据中可以看出,那些年龄<40岁、之前用过紫杉类的患者更倾向使用铂类。当然,我们尚需开展更多的转化性研究,明确到底哪些是一线含铂方案的合适人群,目前胡夕春教授研究组正在开展这方面的工作,也取得了一些进展。最后,AR抑制剂、免疫治疗、抗体-药物偶联策略、PARP抑制剂等在转移性TNBC中也有一定的用武之地,它们更广阔的空间需要后续的临床研究来进一步拓展。
 


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