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指南(共识)解读 | 2015 年欧洲肿瘤内科学会《原发性乳腺癌诊断、治疗及随访指南》解读







2015 年欧洲肿瘤内科学会《原发性乳腺癌诊断、治疗及随访指南》解读

郑新宇,王秋丽

中国实用外科杂志 2016 Vol.36(7) : 763-770

摘要

在我国,乳腺癌已成为女性中最常见的恶性肿瘤且发病率增长迅速。原发性乳腺癌的治疗包括手术放疗等局部治疗,以及化疗、内分泌治疗,生物治疗等辅助综合治疗。临床指南是基于科学证据,同时对特定临床状况下的病人提出最佳治疗建议欧洲肿瘤内科学会(ESMO)《原发性乳腺癌诊断、治疗及随访指南》是惟一针对原发乳腺癌的临床指南。原发乳腺癌的分子检测与分子靶向治疗是该指南2015 年更新的核心内容。

关键词

指南;原发性乳腺癌;手术;化疗;内分泌治疗

 

中图分类号:R6   文献标志码:A

作者单位:中国医科大学附属第一医院乳腺外科

通信作者:郑新宇

E-mail:xyzheng@mail.cmu.edu.cn

临床指南是基于科学证据,对特定临床状况下的病人提出最佳治疗建议[1]。欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO),作为欧洲医学肿瘤学界的领导学会,为协助肿瘤专业医生制定最佳肿瘤治疗策略,同时为病人迅速建立最新且理想的治疗理念,2007 年开始制定了一系列临床诊治指南和共识。2015 9 ESMO 发布了最新的《原发性乳腺癌诊断、治疗及随访指南》[2],本文仅就其诊断治疗部分进行概要介绍和解读。

 

1 乳腺癌的诊断

1.1 一般检查

新的ESMO 指南指出,乳腺癌的诊断依赖临床与影像学检查,最终由病理学检查证实。临床检查包括双侧乳房和局部淋巴结的触诊及是否存在远处转移的评估(骨骼、肝、肺)。对于临床评估腋窝淋巴结阳性,肿瘤直径≥5 cm,具有侵袭性生物学行为和临床特征,出现症状或实验室数据显示可能存在转移者,行胸部CT 扫描、腹部超声或CT 扫描、骨扫描[Ⅲ,B](ESMO 证据水平及推荐等级见表1)。如果出现相应症状,则需要加行神经系统相关检查。影像学检查包括双侧乳腺和区域淋巴结X 线检查和乳腺超声检查。



磁共振(MRI)不作为常规推荐检查项目。MRI 检查指征包括:(1)与BRCA 基因突变相关的家族性乳腺癌;(2)假体植入、小叶癌、可疑多灶/多中心病灶(特别是在乳腺小叶癌);(3)常规乳腺临床检查及影像学检查结果呈现巨大差异[Ⅲ, B];(4)评估新辅助全身治疗的临床反应;(5)常规影像学检查无阳性发现(如阳性腋窝淋巴结的隐匿性乳腺癌)[Ⅲ, A]。而其他影像学新技术如3D 乳腺X 线等不推荐常规使用。

关于正电子发射计算机断层显像(PET-CT)指南认为在常规检查方法不确定时,可以采用[Ⅴ,A]。对于高危高分期病人,欲行新辅助化疗者,以及具有高转移风险的局部晚期和(或)炎性乳腺癌病人,PET-CT 扫描可以取代常规的影像学检查[Ⅴ,B]。目前证据并不支持PET-CT 在局部/区域肿瘤分期时使用。

其他一般性项目包括:(1)完整的病史、家族史,乳腺癌或卵巢癌以及其他肿瘤病史;体检,全血细胞计数,肝、肾功能检查,碱性磷酸酶和钙含量,建议在手术和全身(新)辅助治疗前进行[VB]。(2)评估病人的绝经状态,如果有疑问,需测定血清雌二醇和促卵泡激素水平。(3)病人计划(新)辅助治疗,特别是蒽环类和(或)曲妥珠单抗,心脏功能与心脏超声检查或心脏放射性核素扫描必不可少[Ⅰ,A]。

前期病情评估包括原发肿瘤的病理学检查以及可疑腋窝淋巴结的细胞学或组织学检查。指南认为:在任何类型的治疗启动之前均应实施空芯针穿刺活检(可在超声或立体定位引导下进行),以获得病理学诊断,如无条件,至少应获得细针穿刺细胞学活检结果。新辅助治疗前空芯针穿刺活检显然是必须的[Ⅲ,A]。肿瘤活检部位应放置标记物,以保证手术切除位置的准确性[Ⅴ,A]。对于可疑淋巴结应进行超声引导下的细针穿刺细胞学检查或空芯针穿刺活检[Ⅲ,A]。对于临床和影像学评估腋窝淋巴结阴性的病人,行前哨淋巴结活检(SLNB)的最佳时间(例如新辅助治疗前或之后)仍存在争议[Ⅱ,C]。最近发表的SENTINA ACOSOG Z1071 临床试验发现,新辅助治疗后实施SLNB,检出率低且假阴性率更高[3-4]。然而,如果新辅助治疗前超声和(或)PET-CT 扫描显示淋巴结是阴性的,进行全身治疗后,应考虑行SLNB[Ⅴ,B]。

 

1.2 病理学检查

最终病理学诊断应依据世界卫生组织(WHO)分类及TNM 分期系统。病理学报告应包括组织学类型、分级、免疫组织化学(IHC)雌激素受体(ER)状态(采用标准评估方法,例如Allred H-score);对于浸润性癌,还应包括孕激素受体(PgR)的IHC 评估和人表皮生长因子受体2HER-2)的基因表达情况评估。HER-2 基因扩增状态评估可以直接采用原位杂交来确定,或仅对于IHC 可疑(++)者实施检测[Ⅱ,B]。最近美国临床肿瘤学会和美国病理学家协会(American Society of Clinical Oncology-College of American PathologistsASCO-CAP)协作组做出更新,IHC 检测HER-2 阳性的定义有如下变化:IHC 完全膜染色的细胞超过10%,取代之前的30%,定义为(+++);原位杂交阳性定义为HER-2 基因拷贝数≥6 HER-2/17 号染色体比例≥2,取代之前的2.2。对HER-2 阳性可疑病例,如果经过两次测定仍定义为可疑阳性,可考虑使用曲妥珠单抗,并应提交多学科综合治疗协作组(multidisciplinary team, MDT)讨论[Ⅴ,B][5]。

增殖性肿瘤标记物Ki-67,测定方法标准化之后,可提供更多指导治疗的有用信息[Ⅴ,A]。穿刺活检显示阴性的ERPgR HER-2,建议重复检测肿瘤标本[Ⅲ,A]。应根据常规组织学和IHC 结果进行分子亚型的分型来判断预后,并指导制定治疗策略[Ⅲ,A][6]。

肿瘤标本应根据TNM 分期系统进行病理学评估。内容应包括数量、位置和切除肿瘤的最大径、清扫淋巴结总数及阳性淋巴结个数、淋巴结转移的程度[游离肿瘤细胞、微转移(0.22.0 mm)、宏转移]。报告还应包括:肿瘤的组织学类型和标准的肿瘤分级,切缘评估(包括切缘的位置和切缘距离肿瘤的最小距离)、脉管浸润以及生物学标记物的分析[Ⅲ,A]。

 

2 乳腺癌的治疗

ESMO 指南指出,治疗应在经治一定数量乳腺癌的专业机构或部门的“乳腺单位(breast units)”(数量要求至少完成早期乳腺癌治疗150 /年)实施。治疗单位应有MDT团队,包括:至少1 名外科医师、医疗肿瘤学医师、放射肿瘤学医师、放射科医师和病理科医师,均专门从事乳腺癌专业[Ⅳ,A]。1 名乳腺科护士,或培训1 名类似的专门的保健医师,作为病人的领航员,也十分必要[Ⅲ,B]。根据当地实际情况,团队成员可能还包括整形或重建外科医师、心理学家、物理治疗师和遗传学家。笔者认为,ESMO 指南对于乳腺癌治疗资质的界定,对于保证乳腺癌的规范治疗具有重要意义,其他指南未有提及。

治疗策略的选择必须通过广泛讨论并参考病人的意愿。讨论应基于肿瘤负荷和(或)位置(原发肿瘤的大小和位置、病灶数目、淋巴结受累程度和范围),肿瘤生物学信息(病理学,包括生物标记物和基因的表达),以及病人的年龄和一般健康状况。年龄不应是惟一的治疗决策的决定因素,因为在临床试验中,年龄的阈值取舍通常是任意选择。指南强烈建议年轻病人不应该因为“年轻”而接受过度治疗,而高龄病人也不应该仅因为“年老”而治疗不足。同时,治疗策略应考虑家族性乳腺癌的可能性,应进行遗传咨询和对病人进行必要的基因检测[Ⅳ,D]。另外,年轻及绝经前病人的生育问题,在开始治疗前,应提供生育技术咨询及指导。

 

2.1 局部和(或)区域治疗

2.1.1 外科治疗

2.1.1.1 保乳手术(breast-conservation surgeryBCS

原发性乳腺癌手术治疗的重要变化是始于30 年前的BCS。目前,在西欧60%80%新诊断的乳腺癌实施保乳治疗[局部扩大切除加放射治疗(radiation therapyRT)]。BCS 更强调是否能保证可接受的美容效果。对于较丰满的乳房、严重的肿瘤/乳房比例失调,亦或中央区或乳头、乳晕下肿瘤的乳房,应利用组织位移技术,来弥补局部肿瘤切除对美容的影响。BCS 应该保证局部低复发率的标准是<0.5%/年(目标是<0.25%/年)以及长期随访复发率≤10%7]。

切缘的组织学评估:染墨区无肿瘤成分是必需的;切缘状态应根据美国病理学家协会(CAP)的指南要求:如果切缘是阳性的,即染墨区存在浸润性癌或导管原位癌(DCIS)成分,应描述其解剖方位。阴性切缘(即染墨区无浸润性癌或DCIS 成分),应描述浸润性癌或DCIS 到切缘的距离[8]。DCIS 要求切缘距离>2 mm9]。瘤床置入标记夹有助于RT 的准确性,关于这一点,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南中并未提及。

 

2.1.1.2 乳房切除术

实施乳房切除术的适应证包括:(1)肿瘤较大(相对于乳房大小);(2)肿瘤多灶或多中心;(3)多次切除无法达到切缘阴性;(4)既往胸壁、乳房曾行RT 或存在其他RT禁忌证;(5)病人的选择。

需要行乳房切除术的病人应考虑行乳房重建。即刻重建更容易被接受。无论是即刻或延迟,均应综合考虑解剖结构,治疗手段和病人的意愿进行个体化决策。自体组织重建,一般对术后RT 耐受好。植入物重建,术后RT 可能会导致不良美学效果[10]。NCCN 指南则认为当乳腺手术后需行术后RT 且计划行自体组织移植重建时,通常建议自体移植前行RT,因为有报告显示移植后RT 可导致重建失败,影响美学效果。如果需要术后RT,可定位放置临时植入物。硅凝胶假体目前认为是可以安全使用的医疗整形填充物[Ⅲ,A]。自体组织皮瓣可以弥补小范围的组织缺损;可以采取背阔肌、腹直肌、小腹游离腹壁下动脉穿支皮瓣、臀上动脉的穿支皮瓣或自由股薄肌皮瓣。没有证据表明重建会影响局部复发的诊断与治疗。

 

2.1.1.3 腋窝分期(axillary staging

区域淋巴结状态仍然是原发性乳腺癌病人长期预后的最强预测因子之一。腋窝淋巴结清扫与高达25%的手术后淋巴水肿密切相关(未手术腋窝RT 者高达15%SLNB 者则<>)[11]。腋窝淋巴结清扫加腋窝RT,淋巴水肿的概率则显著增加(40%)。SLNB 可以减少限制性肩关节强直和手臂肿胀的概率,并能缩短住院时间[Ⅰ,A]。因此,除非穿刺活检证实淋巴结受累,对于临床淋巴结阴性乳腺癌,SLNB 代替腋窝淋巴结清扫,是目前公认的早期腋窝分期标准策略[Ⅱ,A]。联合使用放射性胶体/蓝色染料(吲哚菁绿荧光技术)加上适当的培训,可以显著提高前哨淋巴结(SLN)检出率(97%以上)。

目前尚无SLNB 病理学评估的共识。隐匿性微转移对于外科治疗和病人的预后影响可以忽略不计[12]。因此,ESMO 指南和ASCO 指南、NCCN 指南一样,不推荐常规免疫组织化学或聚合酶链反应用于SLN的评估。

SLN 存在宏转移需要进行腋窝淋巴结清扫。2011 年一项研究结果显示,对于临床T1T2 期浸润性乳腺癌合并12 SLN 转移,实施BCS 加辅助RT 的病人,总生存期(OS)、无病生存期(DFS)不短于腋窝淋巴结清扫[12]。AMAROS 试验结果证实,cN0 如果存在SLN 转移,另一种选择是腋窝照射[13]。基于IBCSG 23-01 临床试验的结果,当SLN 有微转移(0.22.0 mm),并不影响预后[14]。因此,指南认为在腋窝照射和辅助性全身治疗情况下,可以不做进一步的腋窝手术[Ⅱ,B]。

 

2.1.2 RT

2.1.2.1 BCS 后全乳RT

BCS 后强烈推荐RT[Ⅰ,A]。单纯全乳RTwhole breast radiation therapyWBRT)可以降低15%10 年首次复发风险及4%15 年肿瘤相关病死率[15]。调强RT 可以进一步降低50%的相对危险度。尤其是对于存在局部控制不利危险因素的病人,如年龄<50岁、3 级肿瘤、存在广泛的导管DCIS、血管浸润或非根治性肿瘤切除术(局部残留,否则需要二次手术)的病人[Ⅰ,A]。

 

2.1.2.2 部分乳腺加速RT

部分乳腺加速照射(accelerated partial breast irradiationAPBI)可以大大缩短总治疗时间。实施APBI 的理念是基于大多数局部治疗失败都发生在肿瘤原发部位附近,而乳腺其他部位的复发是一个新的原发肿瘤。然而,ELIOT TARGIT 随机试验显示,APBI 组同侧乳房复发率显著高于WBRT 组[16]。尽管如此,指南认为APBI 仍可以用于局部复发风险较低的病人,例如≥50岁的病人中:如果是单中心、单病灶、淋巴结阴性、非乳腺小叶癌、肿瘤直径≤3 cm 并无广泛导管内癌成分及血管浸润的存在、切缘阴性,尤其是将接受辅助内分泌治疗(endocrine therapyET)者[Ⅲ, C],可以采用APBI17]。

 

2.1.2.3 乳房切除术后的RT

淋巴结阳性病人中,术后RT可以降低10%10 年内任何复发风险(包括局部和远处的复发和转移)及降低8%20 年乳腺癌相关病死率[18]。术后RT 的获益是独立于转移淋巴结数量和是否实施全身辅助治疗的独立因素。因此,术后RT 始终推荐用于高危病人,包括切缘阳性、≥4 枚腋窝淋巴结转移[Ⅰ,A]和任何淋巴结状态的T3T4 期肿瘤[Ⅱ,B]。另外,ESMO 指南认为对于13枚腋窝淋巴结转移病人也应该考虑术后RT[Ⅰ,A][18]。

 

2.1.2.4 关于照射剂量与分次照射

局部和(或)区域辅助照射剂量传统是4550 Gy ,分2528 次实施,每次1.82.0 Gy;典型调强RT 放射剂量为1016 Gy,每次2 Gy。减少照射次数(如1516 次,每次2.502.67 Gy)可得到类似的疗效,但具有明显的副反应[Ⅰ,A]。

 

2.2 全身辅助治疗

全身辅助治疗的策略应基于预测特定肿瘤类型的敏感性、治疗可能带来的获益以及个体的复发风险。而最终决定应综合考虑后遗症、病人的年龄、一般健康状况、合并症和病人的意愿。

ESMO 指南认同按照2013 年和2015 St Gallen 指南推荐,依据分子分型进行全身辅助治疗。(1Luminal A 型肿瘤,除非高肿瘤负荷(如≥4 枚阳性淋巴结;T3 或以上;病理分级3 级),无需化疗[Ⅰ,A]。(2Luminal B HER-2 阴性乳腺癌是化疗不确定性最大的病人群[Ⅰ,C]。这一亚型化疗的适应证取决于个体的复发风险,同时考虑肿瘤的程度和特点,如病理学分级、增殖水平、脉管浸润。推断其ET的反应性并参考病人的意愿。较低的ET 反应相关的特点包括:低类固醇受体表达、PgR 表达缺失、肿瘤的高分级和增殖标记物高表达。(3Luminal B HER-2 阳性乳腺癌应行辅助化疗、ET 及赫赛汀治疗[Ⅰ,A]。尚无随机临床试验支持此类肿瘤不化疗。然而,对于肿瘤较小、淋巴结阴性病人,单药紫杉醇结合曲妥珠单抗获得了很好的效果[19]。此外,在化疗禁忌或病人拒绝化疗的情况下,可考虑接受ET和曲妥珠单抗的双重靶向治疗[Ⅴ,A]。(4)三阴性乳腺癌辅助化疗最为获益;但低风险的特殊组织学亚型,如幼稚分泌型、大汗腺或腺样囊性癌可能例外[Ⅰ,A]。(5HER-2表达(非Luminal 型)型乳腺癌应采用化疗联合曲妥珠单抗治疗,除非风险极低的情况,如T1aN0[Ⅰ,A]。

对于≤3 枚腋窝阳性淋巴结的Luminal A 样乳腺癌是否需要化疗,是ESMO 指南的灰色地带;2015 年版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》认为腋窝淋巴结阳性即为化疗适应证,但强调此单个指标并非化疗的强制适应证,辅助化疗方案的制定应综合考虑上述肿瘤的临床病理学特征、病人生理条件和基础疾病、病人的意愿,以及化疗可能获益与由之带来的不良反应等。然而在实际工作中,对于淋巴结阳性的乳腺癌,极少人肯承担放弃化疗的风险。

ESMO 指南明确指出:ERPgR HER-2 是惟一有效的预测因子。对于Luminal 型,或辅助化疗的适应证不确定的情况下,可参考内在基因表型检测。一些决策工具,如Adjuvant! Onlinewww.adjuvantonline.comPREDICT 和诺丁汉预后指数(Nottingham prognostic indexNPI)可以帮助预测复发风险和从特殊治疗中获益人群[20]。尿激酶型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂1(uPA-PAI1)肿瘤标记物有Ⅰ级证据证明作为预后因子可用于早期乳腺癌的治疗决策[Ⅰ,A][21]。基因表达分析,如MammaPrint Agendia公司,阿姆斯特丹,荷兰)、Oncotype DX 复发评分体系(Genomic HealthRedwood CityCA)、ProsignaNanostring technologies, SeattleWA)和EndopredictMyriad Genetics),如果有条件检测,可以确定个体的复发风险以及预测潜在的化疗获益[Ⅳ,A][6]。然而,2015 年版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》并未提及此类基因检测可用于指导治疗。

 

2.2.1 化疗

绝大多数三阴性、HER-2 阳性乳腺癌以及高危型Luminal B HER-2 阴性的病人应实施化疗[Ⅰ,A]。ER 阴性肿瘤从化疗中绝对获益更明显[22]。在ER 阳性的病人中,部分是通过诱导卵巢功能衰竭来发挥作用[23]。最常用的治疗方案含有蒽环类和(或)紫杉类,CMF 仍可以使用。4个周期的阿霉素和环磷酰胺(AC)等同于6个周期的CMF6个周期以蒽环类药物为基础的三药联合化疗方案的附加价值(added value)存在争议[Ⅰ,C][24]。拓扑异构酶Ⅱα数据作为蒽环类化疗预测因子尚未被前瞻性研究证实,不推荐用于临床实践[Ⅰ,C]。

无论年龄、淋巴结状态、肿瘤大小及分级、ERPgR 体的表达或他莫昔芬的使用,紫杉类的加入均显著提高了化疗的疗效,但增加了非心脏毒性的副反应[Ⅰ,A]。蒽环紫杉类药物序贯使用优于同时使用[Ⅰ,B][25]。一些数据表明,紫杉-蒽环类序贯可能比传统顺序使用蒽环-紫杉更有效[26]。总的来说,基于蒽环类及紫杉类药物的化疗方案降低了1/3 的乳腺癌病死率[24]。4个周期的多西紫杉醇和环磷酰胺(TC),可以选择性替代蒽环类药物为基础的4个周期化疗[Ⅰ,A]。铂类的使用没有辅助治疗的前瞻性随机数据支持,因此,不推荐为常规使用。

化疗时长通常为1224 周(48个周期),取决于个体复发风险和选择方案。在高度增殖的肿瘤,应考虑剂量密集方案[Ⅰ,B][27]。干细胞支持的高剂量化疗不推荐使用[Ⅰ,E]。

化疗时间与顺序:全身治疗应在术后26 周内开始。数据显示,在手术后12 周以上开始的全身治疗有效性将受到影响[28]。一般来说,化疗不应与ET 同时使用[Ⅱ,D][29]。曲妥珠单抗常规与非蒽环类化疗及ET 同时使用[Ⅰ,A]。对于大多数病人,蒽环类序贯紫杉类(加或不加曲妥珠单抗)为基础的方案是最好的选择。RT 可以安全地与曲妥珠单抗、ET 和非蒽环类非紫杉类为基础的化疗同时使用[Ⅲ,B]。化疗通常先于RT

 

2.2.2 ET

所有Luminal 型,即ER 表达阳性的病人(定义为≥1%浸润性癌细胞),不论是否应用化疗和(或)使用靶向治疗,均应行ET[Ⅰ,A]。药物的选择主要取决于病人的绝经状态,并兼顾考虑药物疗效和副反应。

绝经前病人的ET510 年的他莫昔芬(20 mg/d)是标准治疗[Ⅰ,A]。起始他莫昔芬使用5 年的病人如果绝经,更换来曲唑可能特别获益[30]。增加卵巢功能抑制剂的价值[促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或卵巢切除]一直存在争论,特别是对于化疗后的病人,因为细胞毒性药物治疗经常发生卵巢衰竭[Ⅱ,B][26]。化疗导致闭经已被证明与更好的长期预后相关[23]。最近发表的ATLAS 研究表明,10 年的他莫昔芬使用更获益,但指南认为,对于高危病人,延长辅助ET 时间应与病人协商,理想的最佳持续时间尚未知[Ⅰ,C]。

SOFT 试验显示卵巢抑制病人没有显著的DFS 获益,OS 方面的数据不成熟;SOFT 试验不能体现所有的临床状况,在做最终决定前,应就潜在效益和副反应与病人充分讨论[Ⅰ,B][31]。由于ABCSG-12 SOFT-TEXT 试验获得结果矛盾,卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitorsAIs)的价值不确定[Ⅰ,C]。ER 阳性病人卵巢切除与他莫昔芬的组合至少等效于CMF 化疗,可以作为一种替代选择[Ⅱ, A][32]。卵巢抑制的最佳时间尚不清楚,通常用药25 年[Ⅴ,B]。

其他莫昔芬禁忌证病人,应联合应用AIs 和促性腺激素释放激素激动剂。在他莫昔芬和AIs 均禁忌的极少数情况下,可考虑单独使用GnRH 激动剂。GnRH 激动剂在预防化疗相关的卵巢衰竭的作用最近已被有效的数据支持(减少卵巢早衰和更多怀孕的机会),如POEMS 临床试验(ER阴性的病人)和TEXT 试验的安全性数据(ER 阳性病人)[Ⅱ,B][33]。然而,由于和过去的研究结果相矛盾,需个体化处理。

绝经后乳腺癌病人的ETAIs(非甾体类和甾体类)和他莫昔芬都是合理的选择。AIs 可以起始应用(非甾体类或依西美坦),也可以序贯应用于23 年的他莫昔芬(非甾体类或依西美坦)或者作为辅助治疗的延续治疗,或应用于5 年他莫昔芬之后。AIs 延长DFS,对OS 无显著影响(1%2%,依赖于起始还是序贯应用)[Ⅰ,B]。没有使用AIs超过5 年获益的证据。

他莫昔芬的使用与血栓栓塞并发症、子宫内膜增生症风险增加相关(包括子宫内膜癌),应予警惕与监测。他莫昔芬应尽量避免与强烈CYP2D6 抑制剂同时使用。如果这些药物不可替代,应改为AIs[Ⅳ,B][34]。使用卵巢抑制和AIs 的病人,骨质流失的风险增加,应建议足够的钙和维生素D3 摄入,并对骨密度进行周期性评估[Ⅰ,A]。

双膦酸盐:虽然在大多数国家没有正式批准双膦酸盐类药物的预防性使用,但有证据证明在体内雌激素水平较低的病人(如卵巢抑制或绝经后)应用双膦酸盐可延长此类病人的DFS 和特异存活率[Ⅰ,B][31]。在治疗相关的骨质流失病人中,双膦酸盐的应用可减少骨骼并发症发生的风险[Ⅰ,A]。

 

2.2.3 HER-2 阳性乳腺癌的治疗

对于HER-2 过表达或扩增病人,曲妥珠单抗联合化疗可以降低50%的复发风险,与单纯化疗相比,增加10%DFS 长期获益,10 OS 增加9%[Ⅰ,A]。曲妥珠单抗批准应用于腋窝淋巴结阳性的乳腺癌、肿瘤直径>1 cm N0 期病人;或者如果存在高复发风险,即使肿瘤直径<1 cm 也应使用,特别是在ER 阴性的情况下[ⅣB]。新的ASCO HER-2 的指南指出,如果HER-2 最终检测结果是模棱两可的,也可考虑HER-2 靶向治疗[5]。

尽管FinHER 试验显示9 周有效,曲妥珠单抗建议使用1 年[Ⅱ,A]。HERA 试验证实曲妥珠单抗使用2 年没有增加获益[35]。曲妥珠单抗通常有很好的耐受性,偶有可逆的心功能障碍发生。故使用的病人需达到心功能基线(左室射血分数),同时定期(通常每34个月)监测心脏功能。

由于其心脏毒性,曲妥珠单抗不应常规与蒽环类同时应用[Ⅰ,B]。联合紫杉类药物是安全的,已被证明比序贯治疗更有效[Ⅰ,A]。曲妥珠单抗也可以安全地联合RT ET

 

2.2.4 老年乳腺癌

由于随机研究的数据有限,不能对这一人群制定强烈推荐等级的辅助性全身治疗策略。总的来说,治疗策略的决定应基于肿瘤生物学而不是年龄,“适合化疗的”老年病人应接受相同的治疗并使用全剂量的药物[Ⅴ,A]。卡培他滨单药或多烯紫杉醇单药已被证明不如标准的多药方案(AC CMF),因此,应使用标准的多药方案[Ⅱ,D][36]。年老体弱的病人,单剂使用聚乙二醇脂质体阿霉素和环磷酰胺+甲氨蝶呤可行;但与标准化疗方案比较,其疗效优劣仍有待于试验证实[Ⅱ,B]。

 

2.2.5 男性乳腺癌

大多数男性乳腺癌为Luminal 类型的浸润性导管癌。他莫昔芬是标准的辅助性治疗,因为效果没有最终确定,故AIs 不推荐单独使用。目前化疗的适应证和治疗方案参考Luminal 型的女性病人[37]。

 

2.3 关于DCIS[上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia)]

2.3.1 DCIS 的外科治疗

DCIS 可行全乳房切除术或可以获得阴性切缘的BCS。切缘宽度多少合适没有共识;然而,环周切缘<2 mm 被认为是不适当的,染料切缘没有DCIS成分是最低要求[9]。NCCN 指南认为DCIS 保乳手术切缘<1 mm 不充分。但是对于位于乳腺纤维腺样分界(fibroglandular boundary)部位的肿瘤,手术边缘不足1 mm 并不一定需要再次手术,可以对肿块切除部位进行调强照射。

ESMO 指南认为原位肿瘤通常不需要实施SLNB 评估腋窝淋巴结。明确指出SLNB 应基于潜在的浸润风险;如果肿块较大和(或)高级别DCIS,或准备选择消融治疗应该考虑行SLNB;尤其对于需要行乳房切除术的病人,因为随后手术标本中存在偶然发现浸润性癌成分的可能。DCIS偶有发现淋巴结转移(7%9%),但大多数为免疫组织化学法检测到的微转移或孤立肿瘤细胞[38]。病理学诊断DCIS,浸润性癌的低估率为20%38%。下列因素增加浸润性成分的可能:可触及肿物、乳腺X 线摄影显示相关的高密度、组织学低分化、年轻病人、以及大范围的微钙化[39]。小叶瘤变(以前称为小叶原位癌)与DCIS 不同,被认为是一种非转化为浸润癌的癌前病变。但它是增加双侧乳房浸润性癌发生的危险因素[相对危险度(RR5.412.0],小叶瘤变不需要积极治疗。小叶瘤多形性变异表现可能类似DCIS,应经过MDT 讨论,做相应处理。然而,ESMO 指南并未提到Paget 病,可能由于是80%90%Paget 病通常伴有浸润性肿块;亦或是Paget 病的治疗没有争议。

 

2.3.2 DCIS RT

DCIS 后行BCS 全乳RT 可降低局部复发的风险,生存获益与全乳切除术后RT 相当[Ⅰ,A][40]。绝大多数DCIS 病人建议做WBRT,目前尚不能确定哪部分病人不能从RT 中获益[41]。然而,一些低风险的DCIS 病人(肿瘤大小<10 mm,低/中度核分级,足够的手术切缘),术后不施行RT 可能是一种选择。瘤床额外剂量照射(boost)的随机试验数据缺乏,高局部复发风险的病人考虑使用[Ⅲ,B]。APBI 只应在临床试验中使用。小叶瘤变术后RT不推荐,多形性亚型除外。

 

2.3.3 DCIS 全身治疗

对于ER 阳性保乳治疗的DCIS 病人,他莫昔芬可降低浸润性和非浸润性的复发风险,并减少了二次原发(对侧)乳腺癌,对OS 没有影响[Ⅰ,B][42]。在乳房切除术后,他莫昔芬可以降低对侧乳腺癌发生风险[Ⅱ,B]。AIs辅助治疗作用正在研究中,不推荐常规应用。

 

2.4 关于新辅助治疗

对于不能切除的病人,以及大多数无远隔转移而不能一期切除的病人,首先应行新辅助治疗。如果全身治疗后可手术切除,可在手术后加做RT

 

2.4.1 新辅助RT

与其他指南不同,ESMO 指南对于术前RT 有下列一段描述:如果肿瘤仍不可切除,可以考虑对所有部位的原发肿瘤实施RT。对高度可疑亚临床病灶选择50 Gy 等效剂量照射;以及宏病灶6076 Gy(具体取决于器官所能承受剂量)照射通常可以获得持久的缓解。建议在RT 过程中定期评估,一些病人4550 Gy 照射后可能变得适合切除。

 

2.4.2 新辅助全身治疗

局部晚期和肿块较大的“可手术”病人,特别是由于肿瘤较大需要乳房切除者,新辅助治疗可能会缩小手术的范围[Ⅰ,A]。手术时机的选择(术前vs.术后)对远期预后无影响[Ⅱ,C]。辅助治疗的所有方式(化疗、ET、靶向治疗)均可用于术前。如果采用化疗,无论肿瘤反应程度如何,尽量完成所有的计划治疗,无须将其分为术前和术后阶段[Ⅴ,B],这将增加病理完全缓解(pCR)率。出于同样的原因,在HER-2 阳性的乳腺癌病人中,曲妥珠单抗治疗应在新辅助化疗开始,与化疗药物紫杉类联合应用,同样增加pCR 率。双重HER-2 阻断作用(包括联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)尽管可以作为个体化治疗讨论,但仍不成熟,不推荐常规使用。辅助治疗方案均可用于新辅助化疗。建议首先选用蒽环类及紫杉类药物序贯治疗[Ⅰ,B]。因为没有获益的证据,故标准48 次蒽环类及紫杉类药物治疗,即使没有达到pCR,术后辅助治疗也不必增加额外的化疗周期。增加铂类(卡铂)可能会提高三阴性肿瘤的pCR 率,特别是BRCA 1/2 携带者或RAD 突变的乳腺/卵巢癌家族史病人。但铂类对长期预后的影响尚不清楚(Ⅰ,B)[43]。

ER 阳性、HER-2 阴性的肿瘤,尤其是小叶亚型,与ER阴性和HER-2 阳性相比,一般化疗反应较低,更能从新辅助ET 获益[44]。对于绝经后的病人,术前ET 通常给予48 个月或直至最大的反应效果,术后继续。欲达到肿瘤缩小明显而便于手术,AIs 比三苯氧胺更有效[Ⅰ,A][26]。由于数据缺乏,绝经前病人不常规推荐术前ET

在新辅助化疗中,双重HER-2 阻断联合化疗(曲妥珠单抗+拉帕替尼,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)可能会提高pCR 率;然而,曲妥珠单抗+拉帕替尼的组合并没有长期生存获益的证据,因此指南并不推荐。对于曲妥珠单抗+帕妥珠单抗结合,需等待Aphinity 试验结果。然而,仔细评估潜在的风险和获益(包括经济因素)后,在高风险的情况下可作为新辅助治疗的一个选择。

 

2.4.3 新辅助治疗后的外科治疗

诊断时肿瘤无法切除,初始可能需行乳房切除术,新辅助治疗后肿块缩小允许行BCS,这里也包括HER-2 过表达与三阴性乳腺癌的病人。多发性病灶或原发肿瘤的大小减少有限,则仍然需要行乳房切除术。乳腺MRI 是评估新辅助治疗后残留病灶最准确的方法。新辅助治疗前需要进行MRI 检查,治疗期间适时复查评估。欲进行BCS 病人,需要标记原始肿瘤位置,以方便日后准确的手术切除。

 

3 结语

需要强调的是:首先,ESMO NCCN 指南最基本的差异在于书写方式不同。ESMO 以回顾叙述的形式呈现,读者需要理解数据从中获取相关信息;NCCN 指南(及中国抗癌协会CBCS 指南)是以规则建议的形式呈现。ESMO 指南是早期乳腺癌辅助治疗的指南,与晚期乳腺癌指南分开撰写。ESMO 指南某些推荐与解救治疗不同,即解救治疗的推荐,辅助治疗情况下并不一定推荐。其次,值得关注的是,ESMO 指南多处强调病人的知情权和尊重病人的意愿,这在文化医疗背景不同的中国如何实施值得思考和商榷。第三,对于新的临床试验结果(循证医学证据),ESMO指南的叙述更人性化,个体化,描述化,引用更趋于保守。第四,关于降低风险的预防性乳房切除术,在国内是很现实的问题。ESMO 指南有如下描述:对于患癌风险高的女性,可以施行预防性双侧乳房切除术和重建,如既往有过胸部RT 的淋巴瘤,BRCA1 BRCA2 基因突变携带者。BRCA1 基因突变携带者,终身患乳腺癌的风险为65%90%,对侧乳腺癌10 年的精算风险(actuarial risk)范围为25%31%45]。施行双侧乳房切除术,乳腺癌的发病率和病死率的风险降低90%95%[Ⅲ,A]。NCCN 指南与CBCS 指南亦有类似的规则,然而,此类手术前,谨慎的风险及遗传学评估,与病人的充分沟通和心理咨询是必须的。

 

2016-04-10 收稿)

 



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