随着诊断技术和治疗方法不断进步，临床上尝试对晚期乳腺癌患者采用慢性病管理模式，尽可能长时间的控制肿瘤，且尽量减少治疗所带来的不良反应和生活质量的下降。对于内分泌治疗不敏感患者，节拍化疗（metronomic chemotherapy）是一个不错的选择。相比于传统化疗使用最大耐受剂量进行，节拍化疗模式使用小剂量短间隔给药，同样有一定的疾病控制率，且不良事件发生率低。其理想模式应为：口服、便宜、耐受性佳且无累积毒性的药物。可以减少患者住院治疗及注射化疗的比例。本文重点讨论在晚期乳腺癌治疗使用节拍化疗或节拍化疗与内分泌药物、分子靶向药物、免疫治疗药物联用可能进一步提高疗效。
Munzone, E. & Colleoni, M. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 631–644 (2015); published online 4 August 2015; doi:10.1038/nrclinonc.2015.131
传统化疗模式原理：抗癌药物每次只能杀伤一定比例的的肿瘤细胞，而并不是固定数量的细胞，因此需要多个疗程才能杀灭肿瘤。体内正常细胞，虽然增殖速度不如肿瘤细胞迅速，被杀伤的比例低，但同样会被杀伤。传统的化疗方式正是利用了肿瘤细胞与正常细胞的在受到化疗药物后的受损比例的差值，在人体能耐受的情况下提高药物的剂量，尽可能杀灭更多的肿瘤细胞。
在2000年，Douglas Hanahan依据动物试验的结果首次提出了“节拍化疗”的理念。定义为：采用低剂量、持续match性或高频率的化疗给药方式。在过去的16年间，大量节拍化疗研究在各个瘤种基础和临床试验在进行。提示的作用机制包括：抗肿瘤血管生成，免疫调节，影响干细胞生成等。临床疗效：在晚期乳腺癌患者中疗效及耐受性佳。但节拍化疗的理念并未得到广大临床工作者的普遍认可。目前有几项III期临床研究正在进行，若有不错的结果，相信节拍化疗的优势会被更多的医生所认可。
节拍化疗的多种机制
在晚期实体瘤中维持治疗的模式逐渐兴起。所谓的维持治疗是指：在疾病得到控制后，使用药物的维持能进一步延长至疾病进展时间，包括可以使用药物、疫苗、抗体等等。在晚期乳腺癌治疗领域，节拍化疗的探索非常多，不同药物的节拍化疗给药模式，联合不同药物治疗，均有不错的疗效及耐受性。近16年探索的临床研究如下表。
但这些研究通常样本量偏小且研究对象异质性大，给药剂量通常是经验性的探索，因此需要一些设计良好的III期临床研究做进一步验证，摸索一个更好的节拍化疗模式。开展节拍化疗与内分泌药物、靶向药物等联合应用以及寻找可靠有效的节拍化疗的疗效预测指标以进一步提高节拍化疗疗效，是实现个体化治疗的重要途径。|
附录（参考上图）
环磷酰胺和甲氨蝶呤联合的CM方案节拍化疗在晚期乳腺癌治疗领域中最早被研究及应用。第一篇CM方案节拍化疗的研究结果发表在2002年，共有63例晚期乳腺癌患者参与研究，使用CTX 50mgQD MTX 2.5mg BID每周一、二使用。结果提示该方案有效且毒性低。在随后扩大样本量至153例，中位随访时间23个月后结果提示：相当一部分患者使用时间可超过12个月，且有显著临床获益。有另一个研究在CM方案基础上加用沙利度胺，结果并没有进一步提高疗效。
卡培他滨在节拍化疗模式中常与环磷酰胺联合应用，通过环磷酰胺诱导的腺苷磷酸化酶上调及节拍化疗的抗血管生成作用而起效。也常用于节拍化疗模式。关于卡培他滨的给药模式，是连续给药更佳还是间歇性给药更佳，也有相应临床研究进行探索。对于那些不适合更强方案治疗的晚期乳腺癌患者选用传统CMF方案治疗对比不同给药模式的卡培他滨疗效。共323例患者随机分至三组：组1为卡培他滨间断给药组 1000mg/m2 BID D1-14 Q3W，组2为卡培他滨节拍化疗连续给药 650mg/m2BID，组3为传统CMF方案。结果提示三组有相似的PFS，ORR。但卡培他滨组的中位OS长于CMF方案（22个月 vs 18个月，HR 0.72, 95% CI 0.55–0.94；P = 0.02），且毒性更低耐受性更佳。因此对于那些无法耐受更强化疗方案的晚期乳腺癌患者，卡培他滨是不错的选择，连续给药模式和间断给药模式均可。
聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）单药也用于晚期乳腺癌的治疗，常规的给药剂量为40-50mg/m2，每3-4周给药，ORR约为31-33%。PLD的药代动力学特点使得该药也可用于节拍化疗给药模式。一项研究共入组44例晚期乳腺癌患者，用法为20mg/m2每两周给药1次，CBR为45% (95% CI 30.3–59.7%)。且没有明显重度毒性报道，患者生活治疗高，这个方案也成为了传统蒽环类药物的替代选择之一。
抗微管药物在较低剂量可表现出抗血管生成作用，多数关于抗微管药物节拍化疗是使用每周给药模式。口服长春瑞滨70mg/m2，在D1、3、5给药，吃3周停1周，每4周重复。在34例老年患者（中位年龄74岁）中的研究提示ORR率为38%，中位PFS为7.7个月，中位OS 为15.9个月。
在36例新诊断乳腺癌脑转移患者中，全脑放疗同时给予替莫唑胺75mg/m2，后序贯长春瑞滨70mg/m2在D1、3、5给药联合替莫唑胺75mg/m2D1-21 每4周方案，ORR率为52%，且耐受性佳。
节拍化疗联合靶向治疗也有部分研究。在多线治疗后的HER2阳性乳腺癌使用CM节拍联合曲妥珠单抗治疗，对于所有的22例入组患者，反应率为46%，对于既往曲妥珠单抗耐药患者，反应率为27%。其他的靶向治疗药物包括与贝伐单抗也有探索。一项II期对照研究入组晚期多线治疗的乳腺癌患者，卡培他滨 环磷酰胺节拍联合或不联合贝伐单抗。联合给药组显著获益，ORR率为48%，CBR率为68%，中位TTP为42周。一项III期临床研究对比卡培他滨 环磷酰胺节拍联合贝伐单抗对比紫杉醇联合贝伐单抗的疗效，结果提示疗效相近，但节拍化疗组脱发更常见。
在临床前研究提示COX抑制剂联合化疗可能进一步增强疗效。COX2在浸润癌和原位癌中均可见表达，联合节拍化疗后可通过多种机制干扰肿瘤生长，包括抗血管生成及淋巴管生成。一项II期研究探索了共15例患者联合使用环磷酰胺50mgQD与塞来昔布400mgQD对于晚期乳腺癌疗效的单臂研究，CBR率为46.7%，中位TTP为14周，疗效及安全性可，但样本量偏小。
节拍化疗还可与内分泌治疗联用。两项队列研究共入组33例多线治疗后ER阳性绝经后晚期乳腺癌患者。使用氟维司群250mg Q4W联合节拍化疗，CBR率为56%。同样还有关于环磷酰胺节拍联合孕激素，卡培他滨节拍联合氟维司群的治疗的一些II期临床研究探索，结果均提示不错的疗效及良好的耐受性。
节拍化疗也有与免疫治疗联合应用的探索。在一项共有21例晚期乳腺癌患者入组的研究中，使用节拍化疗联合1E10-Alum1mg Q28D，CBR为76.9%，相比于节拍化疗单药的CBR仅为15.7%，有一个质的飞越。
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