前沿｜Nature子刊：2023年糖尿病肾脏疾病诊疗进展4大亮点

近期，澳大利亚悉尼大学的Carol A. Pollock教授及其团队在Nat Rev Nephrol上发表了关于2023年糖尿病肾脏疾病（DKD）诊疗的相关进展，并总结了4个亮点。现对其进行了整理，以飨读者。

· 四大亮点 ·

（1）在DKD中，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）发挥肾脏保护作用的关键机制是保护肾小球内皮细胞糖萼。

（2）胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）有可能成为DKD心肾保护的重要替代或额外疗法。

（3）白细胞甲基化与基线肾功能相关，新的甲基化位点可预测2型糖尿病患者发生肾功能衰竭的风险，这些发现或有助于识别可从早期干预中获益的患者。

（4）间充质干细胞治疗（MSC）DKD在临床前模型中继续显示出良好的前景，但临床试验仍在进行中。

MRA的机制新发现

Crompton等人的一项重要研究为了解MRA对肾脏保护的机制提供了新的见解。众所周知，肾小球血管内皮细胞糖萼是一种重要的物质，能够调节血管通透性、抵抗机械性损伤，并与免疫细胞相互作用。在正常生理条件下，内皮细胞糖萼保持动态平衡，遇到有害环境时其降解自身成分，随后启动自我修复，当修复不能代偿时就会使器官出现紊乱。既往研究证实，在DKD早期，肾小球血管内皮细胞糖萼就已经出现损伤。

Crompton等利用链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型证明，MRA可以阻止DKD小鼠的蛋白尿进展，恢复肾小球对于白蛋白的通透性，保护肾小球血管内皮细胞糖萼，降低基质金属蛋白酶的活性。在平行试验中，肾活检发现DKD患者的肾小球血管内皮细胞糖萼被严重破坏。此外，临床研究发现，接受MRA治疗的DKD患者，其尿液中基质金属蛋白酶水平较低。结果提示，MRA在人体中依然可以保护肾小球血管内皮细胞糖萼。而实际临床疗效也证明MRA对DKD患者的肾脏有明确的保护作用。对FIDELITY研究进行的预设汇总分析显示，与安慰剂相比，非奈利酮显著降低了肾脏复合结局的发生风险达23%（HR=0.77；95%CI，0.67~0.88），并且可以降低肾衰竭发生风险达20%（HR=0.80；0.64~0.99）。

GLP-1RA与个体化医疗

众所周知，DKD患者具有较高的心血管风险，因此在DKD的管理中，除了控制肾脏病的进展外，还应控制心血管事件的发生风险。目前，对于DKD患者而言，心肾都受益的药物有钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）、非奈利酮和GLP-1RA。现有研究发现，不同药物对于不同特征的DKD患者有不同的获益，这为个体化医疗提供了机会。这些药物的个体化获益情况总结于下表（表1）。

表1 不同药物对DKD患者的心肾获益情况

注： ， ， 为获益的程度；-则表明几乎没有获益。数据来源于对心血管和肾脏结局研究的主要、次要和事后分析

不过，目前对于尿白蛋白肌酐比较低者，如＜30 mg/g的患者，不论是SGLT-2i、非奈利酮还是GLP-1RA，疗效均不是特别理想。在改善因心力衰竭住院方面，SGLT-2i的疗效优于其他2种药物。值得注意的是，对于身体质量指数＞30 kg/m²的患者，GLP-1RA的收益是最佳的，其可以帮助患者减重，全方位使合并肥胖的DKD患者受益。

白细胞甲基化与DKD风险识别

长期以来，如何识别具有DKD发生风险的糖尿病患者一直是内分泌和肾内科医生共同关注的研究领域。Li等人利用中国香港糖尿病登记系统中10 129例2型糖尿病患者的数据（中位随访14.6年），证明了循环白细胞中的DNA甲基化标志物可根据患者发生肾脏疾病的风险对其进行分层。研究人员对比了肾功能正常患者在随访结束时（2017年6月），发生肾衰竭患者与未发生肾衰竭患者的基线甲基化水平。他们发现，对于2型糖尿病患者而言，循环中白细胞的初始DNA甲基化水平与基线肾功能相关。他们还确定了8个既往未识别的与估算肾小球滤过率下降速率相关的C-磷酸-G位点。本研究证明了这一新生物标志物在识别可能从靶向治疗中获益的2型糖尿病患者方面的效用。然而，该方法在分层治疗中的地位仍然需要更多研究予以证实。

MSC与DKD

近期的研究发现，MSC治疗可以成为DKD的潜在治疗策略。2023年，Wang等人在DKD临床前模型中阐明了人胎盘源性MSC的治疗效果和免疫调节机制。他们发现，与安慰剂相比人胎盘源性MSC可改善肾功能，且空腹血糖水平无显著变化。进一步研究发现，人胎盘源性MSC通过检查点蛋白程序性细胞死亡配体1及其受体激活适应性免疫系统通路，恢复辅助性T 17细胞与调节性T细胞的良好平衡，从而减轻DKD大鼠的肾组织病理损伤。此外，研究人员观察到人胎盘源性MSC极少归巢到胰腺或肾脏，反而主要集中于脾脏。

另一项研究显示，MSC对DKD的疗效或有其他机制。具体而言，MSC通过改变底物利用和生物能学的机制，减轻DKD中的足细胞损伤和PINK1与PARKIN介导的线粒体自噬抑制。未来的考虑包括使用无细胞疗法，例如使用MSC衍生的细胞外囊泡将有效物质（如mRNA、微RNA、细胞因子和生长因子）运输到损伤的近端肾小管细胞。理论上而言，无细胞疗法导致过敏等风险要远低于MSC。

总体而言，2023年DKD的诊疗进展迅速，未来我们可以有更多的手段诊断、预测和治疗DKD，为患者带来新的希望。

参考文献：

1.Glastras SJ, Pollock CA. Targeted identification of risk and treatment of diabetic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2023 Dec 1.