美国凯撒北加州医疗系统家庭医生 谢党赐；美国阿拉巴马州蒙哥马利杰克逊医院医院医生 陈雄鹰；美国宾夕法尼亚州学院山尼特尼医学中心医院医生 林艳丰
什么是肿瘤标志物？
肿瘤标志物（Tumor Marker）是由肿瘤细胞（包括癌症细胞）或其他细胞合成释放，或机体对癌或某些良性状态下的反应而分泌的物质。另一个比肿瘤标志物具有更广泛概念的词汇是生物标志物（Biomarker），当一些生物标志物和肿瘤相关、并被应用于肿瘤的检测和诊断时，这一类生物标志物也可以称为肿瘤标志物。对生物标记物（包括肿瘤标记物）广泛深入的研究有可能对癌症治疗（包括癌症的免疫治疗）药物的选择有重要意义，然而目前也仍然处于探索阶段 (Spencer KR, et al. 2016)。大多数肿瘤标志物可以由肿瘤细胞产生，但也可以由正常细胞来产生。只不过在癌症状况下这些标志物的产生量会更多。大多数肿瘤标志物是蛋白质，也可以是糖类和酶类。这些肿瘤标志物也可以在血液、尿液、粪便、肿瘤组织或其他组织及体液内，通过化学、免疫学以及基因组学等方法对其测定查到。
目前临床常见的有几个肿瘤标志物
糖类抗原125（CA125）
CA125存在于上皮卵巢癌组织和患者血清中，是一个被研究的最多的卵巢癌肿瘤标志物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。
前列腺特异性抗原（PSA)
PSA是临床使用最多的可用于男性前列腺癌筛查的肿瘤标志物。但是，这个标志物在体内的增加也可来源于前列腺良性病变。再则前列腺癌是一个很特殊的癌，在美国虽然它是男性最常见的癌，但它有高、低风险之分。有资料显示近半数前列腺癌是低风险，绝大多数患者并不会死于前列腺癌，而是死于其他疾病。虽然美国许多专业学会主张筛查，但美国预防服务工作组(USPSTF)不主张对正常人群进行筛查，因为弊大于利。美国疾病预防控制中心（CDC)主张对适合筛查的人群进行筛查，但是医生必须与患者认真地讨论筛查的利弊，遵守利大于弊的原则下对患者进行筛查，并让患者做最后的决定。
甲胎蛋白（AFP)
可以用于肝癌的辅助诊断和治疗反应的评估，现在也用于肝癌高危人群，例如丙肝、乙肝患者的肝癌筛查。还可用于生殖细胞肿瘤的治疗、分期和预后的反应评估。
癌胚抗原（CEA）
对原发性结直肠癌的早期诊断帮助并不大，因为太多的良性病变也引起CEA的增高，所以CEA的敏感性比较低。大样本分析的结果表明，CEA对结直肠癌诊断的敏感性只有46%，而这还是最高的，其他肿瘤标志物，也包括糖类抗原19-9（CA19-9），都还达不到这个敏感度。但是用于对结肠癌治疗效果和复发的监测还是有帮助的。
糖类抗原19-9（CA19-9)
用于胰腺癌、胆囊癌、胆管癌和胃癌治疗效果的评估。
糖类抗原15-3（CA15-3)
用于乳腺癌治疗效果和复发的监测。
降钙素（Calcitonin)
用于甲状腺髓样癌辅助诊断，监测治疗与复发。
甲状腺球蛋白（Thyroglobulin)
用于甲状腺癌的治疗效果和复发的监测。
核基质蛋白22（NMP-22）
尿检查用于膀胱癌治疗的检测。
CD20
用于指导非霍奇金淋巴瘤确定靶向治疗是否合适。
β2微球蛋白( Beta-2-micro globulin)
用于多发性骨髓瘤，慢性粒细胞性白血病的预后及治疗反应。检查用的是血、尿、脑脊髓液。
ALK基因
用于非小细胞肿瘤。检查用的是肿瘤组织，以帮助确定治疗及预后。
BRCA1/BRCA2基因
用于乳腺癌及卵巢癌。USPSTF推荐对家族有乳腺癌易感基因BRCA1或BRCA2的女性筛查以上易感基因，若易感基因阳性应做基因咨询（B级推荐）。BRCA1/2基因是女性癌症抑制基因，包括乳腺癌和卵巢癌。如果这个成对基因有一个缺陷，患癌症风险显著增加。突变是很少见的，整体人群仅0.1%。家族乳腺癌史本身并不代表有BRCA1/2突变，因此不建议对这个人群做基因咨询。但对有家族基因突变危险者，建议咨询。这包括家庭中有小于50岁二级亲属乳腺癌患者，多于3位一、二级亲属乳腺癌者，家庭中有一、二级亲属乳腺和卵巢癌者，或家庭中有一级亲属有男性乳腺癌者。对有这个基因突变的患者可以建议预防性乳房及卵巢切除。可以从25~35岁每年做钼靶摄影加卵巢筛检，每6~12个月检查CA-125。对这类患者还可用药物预防，包括他莫昔芬（Tamoxifen）、雷洛昔芬（raloxifene），但这些药会增加静脉栓塞的危险，同时他莫昔芬增加子宫内膜癌的危险，不建议常规预防。
费城染色体（Philadelphia Chromosome)
可用于诊断慢性髓样白血病，也可用于某些急性白血病的诊断。
雌激素受体/孕激素受体（ER/PR）
用于乳腺癌的激素治疗。
人附睾蛋白4（HE4）
可用于计算卵巢癌治疗方案的确定，并用于监测复发。
KRAS基因
用于结直肠癌。 以下简单介绍2014年发表的关于结直肠癌筛查的PIVOTAL CLINICAL STUDY。在这个研究中，纳入美国、加拿大90个医学中心共10000例受试者，采用Cologard方法。Cologard法通过检测粪便DNA可以筛查结直肠癌及癌前期。这是至今最大结直肠癌临床研究，为前瞻性横断面研究。Cologard法筛查的敏感性是92%，对检出Ⅰ、Ⅱ期癌的敏感性是94%，特异性是87%。这个检查最大的优点是无侵入性，但筛查出的阳性患者仅代表可能有癌或腺样息肉，还是必须做结肠镜。这个检查可能会成为一个常规结直肠癌筛查手段。该检查不能用于已有结肠癌或腺样息肉者、6个月有其他筛查阳性者、家族息肉症者、炎症性结肠病者、或家族有结肠癌者。在使用Cologard法检查应考虑以下几点：① 这只是一个横断面研究，我们现在还不知道需要多长时间重复检查，而且无与其他筛查方法对比的临床随机双盲研究。② 这个检查是否适用于现在的筛查年龄？③ 阴性结果并不能完全排除结肠癌或腺样息肉。④ 这个检查有假阳性，及假阴性。⑤ 标本必须是无腹泻或无血。⑥ 为了保证检查完整，必须收集3天全部大便。⑦ 这个检查还有一个很大的缺点，很贵，一次检查可能为2倍的结肠镜费用。大多数医疗保险不支付，但Medicare己同意支付费用。
程序性死亡细胞-1(PD-L1)
可用于对某些癌治疗的措施评判，如确定肺非小细胞癌的靶向治疗是否合适。
肿瘤标志物的临床应用限制
经过多年临床研究，已有许多肿瘤标志物在临床得到了广泛的应用。虽然个别肿瘤标志物相对比较特异，仅对应一种肿瘤产生（如PSA，前列腺癌），但绝大多数标志物的升高代表2个或2个以上肿瘤。而且大多数肿瘤标志物也可以在非肿瘤状态下（甚至正常细胞）或其他机体反应时出现升高的情况，尤其是蛋白性质的肿瘤标志物对许多机体的非特性炎症反应会出现升高。再则，由于个体差异的存在，并不是所有肿瘤患者都会有肿瘤标志物水平的升高。同时，也不存在针对所有肿瘤的万能标志物。由于以上肿瘤标志的生物特性，绝大多数标志物作为肿瘤筛查的敏感性及特异性都较低，只有经过设计良好的临床双盲试验证实可以减少死亡率，才合适用于肿瘤筛查。到目前为止几乎无任何肿瘤标志物能达到以上要求。近年来，也有精准基因的检查可以作为肿瘤标志物被临床加以应用。肿瘤标志物作为一种肿瘤诊断的手段，只能起到铺助的作用，因为其敏感性，特异性都比较低，而且其浓度还受到其他很多因素的影响。不过对于确诊的癌症患者，通过追踪观察肿瘤标志物的变化是可以预测疾病的变化和转归的，其对肿瘤预后的判断、疗效的观察，监测肿瘤有无复发，指导后续治疗等方面都能发挥重要的作用。
肿瘤标志物在临床的应用也有很多的限制。原因如下：
1. 肿瘤标志物敏感性、特异性都较低。
2. 影响机体内肿瘤标志物浓度的因素有：① 肿瘤细胞总量、肿瘤的质量、肿瘤扩散程度及肿瘤分级水平；② 肿瘤标志物的合成与释放速度；③ 个别肿瘤不携带或不表达肿瘤标志物，非分泌型肿瘤虽可表达肿瘤标志物，但是并不释放到人体体液中；④ 若肿瘤血液供应较差，则到达外周血中的肿瘤标志物可能较少；⑤ 若大量肿瘤细胞崩解，可使肿瘤标志物的浓度增加，使肿瘤标志物的浓度与肿瘤大小可能明显不成比例；⑥ 如果机体出现代谢障碍，如肝肾功能衰竭，某些肿瘤标志物的浓度将不成比例的升高。
3. 也有一些非肿瘤的因素有可能导致肿瘤标志物呈阳性。例如病毒性肝炎、肝硬化可致AFP升高；吸烟可致CEA升高；良性前列腺增生、前列腺炎可致PSA升高；急性胆管炎、急慢性胰腺炎、胆汁淤积症、肝硬化、慢性活动性肝炎可致CA19-9升高；月经期、心功能衰竭、肝硬化、慢性活动性肝炎可致CA125升高；妊娠、吸食大麻可致HCG升高。
我们常常看到朋友们来自国内的体检报告，上面有几个甚至十几个肿瘤标志物的检查结果。这些检查无论是阳性还是阴性，都很难做出正确的解释，因为阴性并不能完全排除肿瘤的存在，如果是阳性那就更麻烦了。从统计学上讲，这些肿瘤标志物的敏感性和特异性都较低，即使特异性可以达到99%，而由于这些恶性肿瘤是非常少见的疾病，检查即使是阳性，绝大多数也还是假阳性。所以如果要筛查某一疾病，尤其是肿瘤，一个最基本的条件就是这种疾病的发病率要高，否则这种筛查的结果一定会造成过度检查。即使通过影像学检查还是找不到肿瘤的情况下，不正常的肿瘤标志物检查结果也会对无医学常识的患者造成很大的精神负担。我们举糖类抗原125（CA125）来予以说明。CA125存在于上皮卵巢癌组织和患者血清中，是医学上研究最多的作为卵巢癌的肿瘤筛查标志物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。因为50%~90%的早期卵巢癌患者确实有CA125的升高，其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌）也会有一定的阳性率，良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠也会出现不同程度的血清CA-125含量升高。但USPSTF不推荐用这个检查做无症状卵巢癌的筛查，因为98%的CA125阳性妇女，当做进一步检查时，发现无卵巢癌。CA125对早期卵巢癌的敏感性太低，不能用于早期筛查，假阳性率又太高，若用于筛查则弊明显大于利。CA125不被推荐作为一种筛查的肿瘤标志物或者诊断的手段另一原因是，它既不能导致卵巢癌诊断率的增加，也不能导致卵巢癌死亡率的下降。不仅如此，用CA125作为卵巢癌肿瘤筛查标志物还造成患者不必要的手术和因为手术可能引起的不必要的并发症。（up to date）但是，CA125可用于卵巢癌治疗效果的监测。卵巢癌治疗后，可以连续测量CA125，连续测量值的90%与肿瘤进展相关。由于卵巢癌是恶性度最高的女性肿瘤，大多数患者即使经过早期治疗后，复发率也还是很高的，所以卵巢癌治疗后的CA125监测，是非常必要的。
肿瘤标志物在早期恶性肿瘤筛查的应用
因为同一肿瘤或不同类型的肿瘤可有一种或几种肿瘤标志物呈现异常，而同一种肿瘤标志物又有可能在不同肿瘤中出现。肿瘤标志物升高，不一定就是癌症，某一些肿瘤并不分泌相关蛋白，所以肿瘤标志物正常也不能排除肿瘤。所以在临床实践中，医生们可以选择2～3项灵敏度与特异性高度互补的肿瘤标志物构成组合，进行联合检测。但是医疗界的主流并不提倡对无症状的人群进行普查，而可以科学地把肿瘤标志物用于高危人群（例如有肿瘤家族史、长期吸烟史、长期饮酒史、慢性乙肝病史）的肿瘤筛查。肿瘤的诊断需要结合患者的病史、临床表现、化验检查和（或）影像学检查等，综合判断后才可以做出初步的诊断，而确诊则往往需要组织病理学的检查。因为绝大多数肿瘤标志物的器官特异性不强，故肿瘤标志物阳性往往不能对肿瘤进行准确的定位。但是少数肿瘤标志物，比如针对原发性肝癌的甲胎蛋白（AFP），针对前列腺癌的前列腺特异性抗原（PSA）和针对甲状腺癌的甲状腺球蛋白（TG）等对器官的定位就具有一定价值。
肿瘤标志物对肿瘤治疗的跟踪应用
肿瘤标志物对肿瘤诊断的应用价值有限，但是其浓度的变化与肿瘤治疗的疗效及转归却是密切相关的。
1. 肿瘤标志物浓度下降到参考范围内或下降95%以上，提示肿瘤治疗有效；
2. 肿瘤标志物浓度下降但仍持续在参考范围以上，提示有肿瘤残留和（或）肿瘤的转移；
3. 肿瘤标志物浓度下降到参考范围内一段时间后，又重新升高，提示肿瘤复发或转移。
新的肿瘤标志物在免疫治疗中潜在的作用不可低估
免疫治疗是一种具有革命性的新的癌症治疗方法，并多次被评为2016年的癌症治疗新进展 (Spencer KR, et al. 2016)。检查点抑制剂对一些最难治疗的癌症具有前所未有的持久的治疗良性反应率，然而也有很多患者对治疗没有反应，并且也会有潜在的严重副作用的存在。因此，找出最佳肿瘤标志物，提高对有可能对治疗有最佳反应的患者的选择，并进一步阐明药物的作用机理，同时帮助调整和制定针对个体的治疗方案就显得更为重要和迫在眉睫。生物标志物正在可溶性、细胞和基因组的水平层面上得到进一步的研究。用于免疫治疗的例子有血清蛋白、肿瘤特异性受体的表达模式，循环免疫和肿瘤细胞的肿瘤微环境中的因素和主体基因因素等。寻找可靠的生物标记物受到限制的主要原因是，我们对目前流行的免疫治疗如何对已经非常复杂的对癌症的免疫反应做进一步的修饰，以及免疫编辑动态对诱导肿瘤微环境和免疫环境的贡献方面，还缺乏完全的了解。此外，目前还没有什么好的检测方法能进入大规模的前瞻性研究，同时也缺乏标准化的测量方法和评估手段，这就限制了其有效性。肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1在肿瘤微环境内的表达已经被视为对免疫治疗的患者而言具有预后和预测的价值。除此以外，大面板的基因签名、趋化因子，以及其他与之反应相关的因素的概念已经被提出。当前新的肿瘤生物标志物候选者的研究正在如火如荼地进行着。
肿瘤标志物在体检中的应用
虽然新的肿瘤标志物在免疫治疗中潜在的作用不可低估, 但是因为目前大多数的肿瘤标志物缺乏高度的敏感性与特异性，故不推荐在普通人群中采用各系统肿瘤标志物谱进行推测性普查。如果体检人员能够满足下列3点中的任意一个，则可以进行肿瘤标志物的检查
1. 具备促进或导致肿瘤发生、发展的高危因素，如肿瘤家族遗传，长期不良的饮食习惯，不良的生活、工作环境。
2. 具备肿瘤的临床表现，如痰中带血、粘液脓血便、绝经后阴道流血。
3. 其它辅助检查结果，如彩超、CT、MRI 等检查结果提示或怀疑有肿瘤者。
通过广泛甚至过度使用肿瘤标志物以达到希望早期发现无症状的肿瘤，这个观念必须得到改正。除了AFP可用于乙肝、丙肝患者的肝癌筛查，PSA用于前列腺癌的筛查（虽然PSA也有争议）, 其他肿瘤标志物都不应该用于无症状肿瘤的筛查。
如果患者及家属一定要求筛查肿瘤标记物怎么办?
1. 必须让他们知道筛查价格的昂贵；
2. 医生应该尽量结合个体情况，比如家族史、社会史, 曾经的工作生活环境，等等，提出全套可行的适合实际的方案，包括价格的承受能力、当地的医疗环境，等等。方案可不仅仅局限于相关的肿瘤标记物、还可以包括其他的影像检查，
3. 充分地和患者及家属沟通假阳性和假阴性的可能性和利弊；而且需要向家属反复强调，就目前医学界的共识和各种医学指南，对大多数的肿瘤标志物的检查是不予以推荐的。
小结
虽然这些肿瘤标志物对确定肿瘤的治疗效果和复发很有帮助,甚至新的肿瘤标志物在免疫治疗中潜在的作用不可低估。然而，由于这些标志物的敏感性和特异性都不高，因此大多数的这些肿瘤标志物是不适用于肿瘤筛查的。总之判断某种检查是否可用于临床无症状者的肿瘤筛查的黄金标准是看有没有临床双盲随机研究证实其可以有效地减少死亡率。目前有许多医学研究者也正在往这个方面做不懈的努力，希望不远的将来，越来越多的新的肿瘤标记物能被应用于临床的肿瘤筛查。
【参考文献】
1. 林艳丰、谢党赐、许旭东、郭伟：共话女性健康，听美国家庭医生谈乳腺癌的筛查，中国医学论坛报“壹生”，2016-03-08
2. 谢党赐: 美国家庭医生谈结直肠癌的筛查, 中国医学论坛报“壹生”，2016-05-13. Spencer KR, Wang J, Silk AW, Ganesan S, Kaufman HL, Mehnert JM. Biomarkers for Immunotherapy: Current Developments and Challenges. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e493-e503.
4. 医学界肿瘤频道, 详解16种肿瘤标志物，看完不再困惑, 2016-05-31
（本文首发于“中国医学论坛报‘壹生’APP全科频道”，转载请注明作者及出处）
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