Yu-ChenHuang, MD, and Ying-Chih Cheng, MDTaipei and New Taipei City, Taiwan
主题负责人：王刚； 审校：袁超； 翻译：陈奇权
背景：关于痤疮治疗中应用异维A酸与抑郁症之间的是否具有相关性是有争议的，关于这个问题的定量研究分析目前还没有。
目的：用meta分析方法对异维A酸和抑郁症的相关性进行循证检验分析。
方法：系统回顾分析从最开始的报道到2016年9月30号为止已经发表的文献。在所有使用异维A酸治疗痤疮的研究中，只要病例数≥15例，并且设置了对照组的研究，或者没有设置对照组的前瞻性研究都纳入本研究分析中。计算痤疮患者抑郁症的患病率和抑郁症评分的改变情况。
结果：共31项研究符合纳入标准。在病例对照研究中，治疗后相对于基线水平的抑郁症评分变化在异维A酸治疗组和替代治疗组之间没有显著差别（标准平均差SMD=-0.344，95%可信区间CI为-0.680-0.011）。痤疮患者抑郁的患病率在异维A酸治疗后显著下降（相对危险度RR=0.588，95%可信区间CI为-0.382-0.904）。治疗后平均抑郁症评分相比于基线值也明显下降（标准平均差SMD=-0.335，95%可信区间CI为-0.498-0.172）。
局限性：没有随机对照试验研究被纳入分析，各研究组间变异性比较大。
结论：异维A酸治疗痤疮与抑郁症的患病风险增加并没有相关性。而且，异维A酸治疗痤疮似乎可以减轻抑郁的症状。
关键词：痤疮；抑郁症；异维A酸；meta分析；心理影响；系统回顾
内容提要
关于异维A酸治疗痤疮和抑郁症的相关性尚有争议；
Meta分析没有发现异维A酸治疗与抑郁症之间存在相关性。事实上，使用异维A酸治疗后抑郁症的患病率反而降低了；
虽然还不能排除在异维A酸治疗期间个体发生抑郁症的易感性，但现有可获取的证据表明对于囊肿结节性痤疮的患者使用异维A酸治疗是安全的，并不会增加他们患抑郁症的风险。
介绍
痤疮是一种常见的慢性皮肤疾病，它几乎可以影响所有的青少年。异维A酸是对难治性的囊肿结节性痤疮最有效的治疗药物1。早在1983年，异维A酸治疗痤疮可能诱发抑郁症状第一次被报道2。1998年美国食品药品管理局（FDA）发布了关于异维A酸可能与抑郁、精神病、自杀想法、以及自杀行为等可能相关的警告。然而，分别于2000年3和2004年4进行的2项大型的人群研究，还有其他病例对照研究5-8和非病例对照研究9-14，都没能证实异维A酸治疗痤疮与抑郁或者自杀的风险增加相关。2008年Azoulay等人进行的一项病例交叉研究显示异维A酸的使用和抑郁的发生存在显著的相关性15。但是一项大型的人群研究发现痤疮本身就与患者抑郁症的发生和自杀念头显著相关。尽管围绕异维A酸存在争议，但也应该考虑到严重痤疮本身可能增加了心理疾病的患病风险。关于异维A酸和抑郁症之间的相关性已经进行了多项研究，它们中有些研究证实使用异维A酸治疗痤疮可以改善抑郁症状17-23。能否考虑到性别、异维A酸剂量、治疗时间和患者基础精神状况等是否影响了这些研究的结果，这是非常关键的。然而只有有限的数据和较小的样本量去评估这些混杂因素是非常困难的。另外， Strahan等人在2006年24，Marqueling等人在2007年25以及Bremner等人在2012年26分别进行的3项系统回顾分析得出的结论并不一致。Strahan等人24和Marqueling等人25的结论均认为，就当时现有的文献资料并不支持异维A酸与抑郁症的病因关系。然而Bremner等人26的结论是异维A与抑郁症存在因果关系。针对现有争议性的结果，我们将在此通过进行一次全面的、循证的Meta分析来确定异维A酸和抑郁症之间的关系。
方法
本Meta分析是依据系统回顾和Meta分析的优先报告条目 (http://www.prisma statement.org/)进行的。
数据来源和检索策略
明确研究索引之后，我们检索了Pumed，MEDLINE，EmBase和Cochrane图书馆数据库中从异维A酸最开始报道抑郁症副作用到2016年9月30日（最后一次论文检索的时间是2016年10月4日）期间的所有文献。本研究纳入的所有涉及人类临床研究的文章均是用英文撰写的。检索的关键词包括“抑郁症”和“异维A酸”，“青春痘特效药”或者“13-顺式维甲酸”。
选择纳入的研究
一开始我们本想集中检索随机对照试验（RTCs）的文章，但是一个随机对照研究也没有检索到。于是我们纳入大型的人群研究、非随机对照研究、有15例以上痤疮患者接受异维A酸治疗的前瞻性开放研究。并且只有那些提供抑郁症发病率或者抑郁评分的研究才被纳入。排除来自副反应报告系统的文章、综述性文章、病例报道、通讯文章和会议报告等。使用非随机化研究方法学指数对研究进行质量评估。质量评分小于12分的研究也排除在外。
结果
本研究关注的基本结果是抑郁症的患病率和异维A酸治疗前后抑郁症的评分改变。
数据提取
由黄医生和程医生两位作者独立分别提取数据。任何有分歧的地方都协商一致解决。分别提取以下指标的数据：研究设计、纳入标准、样本量、治疗方案、研究结果和质量评分（附件表1；资源链接：http://www.jaad.org）。基于人群的研究我们提取研究结果（相对危险度RR）（附件表2；资源链接：http://www.jaad.org）。另外我们还提取了患者的年龄、男性患者比例、随访时间、异维A酸的服药总量、抑郁量表、治疗前、中、后的抑郁评分及其标准差等数值（附件表3、4；资源链接：http://www.jaad.org）。如果各研究有标明的话，我们都会提取研究中报告的抑郁症患者病例数（表1）。非随机对照研究包括了两组痤疮患者，在同一个研究中这两组分别接受异维A酸治疗和替代疗法。抑郁症根据原文中的定义。异维A酸的累积剂量依据原文中药物的使用量计算。如果某项研究中随访时间是用“周”来表示的，我们将每周换算为7天计算；如果是用“月”来表示的，我们将每月换算成30天计算；抑郁量表的详细情况见附件表5（资源链接：http://www.jaad.org）。
数据分析
对照研究中，选择对接受异维A酸治疗的患者和接受替代治疗的患者抑郁症评分改变的平均差进行了汇总分析；而对所有提供抑郁症评分的研究，我们对抑郁症评分的变化进行了汇总分析。如果有大于3个的研究使用了相同的抑郁量表，则也对它们进行汇总分析。将数据根据随访的时间分为3组：（1）1-2个月、（2）3-4个月、（3）4个月以上。每组分别独立进行meta分析。对于所有明确定义了抑郁症和抑郁症患者数量的研究，也分别对治疗前后抑郁症的患病率进行汇总分析。在比较使用了相同量表组的各研究时用加权平均差（WMD）去分析连续数据，或者在比较个研究中报道的变量或者非标准结果模式时使用标准化均数差（SMD），用RR进行二分分析。
关于对照试验研究的meta分析，有些研究报告了两组患者的基线抑郁症评分和最终抑郁症评分。我们计算了异维A酸治疗组和替代治疗组相对于基线水平的平均评分改变量和标准差。只有那些提供了两组患者最终评分的研究，其研究数据才合并到一起进行分析。这个计算需要输入前后相关值，后者对于进行一个恰当的配对分析是需要的，然而并没有一个研究提供了这样的前后相关值。我们使用的前后相关值为0.5。在所有含异维A酸治疗前后数据的前瞻性开放研究的meta分析中也进行了同样的计算。每一位患者都用前后相关值为0.2和0.8进行敏感性分析。那些缺乏必要数据的研究将不会纳入到meta分析中来。同样的，没有一个检测了治疗前和治疗后两种结果的非对照研究报道了配对研究的数据，因此这些结果以非配对数据形式进行分析，但是与配对数据一样进行展示，并且较后者更加容易说明34。用I2检验进行同质性检验。如果异质性有缺陷的话，将使用固定效应模型；而如果I2大于60%，则使用随机效应模型。
为了检测异维A酸累积使用剂量、男性患者的比例、高基线值的抑郁评分（那些记录了基线抑郁评分且评分超过抑郁症定义的研究，用分类变量表示）、对接受异维A酸治疗患者的抑郁评分变化的总评分等因素的效应，我们对这些数据分别进行了meta回归分析。Egger检测用于分析发表偏倚。以上所有的分析都用的是第3版的综合meta分析软件（Biostat, Inc, Englewood, NJ）。
结果
检索结果和各研究的特点
总共筛选的172个研究中，符合入选标准的有31项（表1）：包括3个基于人群的研究、8个对照研究和20个前瞻性开放研究，其中4项研究仅仅提供了患者抑郁症的患病率，而没有提供治疗前后抑郁症的评分。关于各研究的特点总结可见表1。
在入选的31项研究中，1个基于人群的研究发现异维A酸的使用明显增加了抑郁症的患病风险，而2个开放性研究发现在异维A酸的治疗过程中抑郁症评分升高了（其中1个是明显升高，而另一个升高没有统计学差异）。另外10个对照研究和15个开放性研究并没有发现异维A酸的使用抑郁症的风险之间有相关性。25项研究中有11项研究（包括2个对照研究5,30和9个开放性研究10, 11, 17, 19-23, 35）发现在异维A酸的治疗中抑郁症的评分有改善或者抑郁症的发作频率反而降低。有1个对照研究发现抑郁症评分的改善幅度要显著大于对照组，但是这个差异在其他对照研究中并不显著。剩下的3个研究仅仅提供了抑郁症的患病率：1）经过1个月的治疗后11%的患者出现了轻度的抑郁；2）从治疗开始到结束抑郁症的患病率为4%；3）在治疗中有0.9%的患者出现了抑郁症表现，但是继续治疗后症状消退。（附件表1；资源链接：http://www.jaad.org）。
使用异维A酸治疗的痤疮患者特点
痤疮患者的临床特点和治疗结果数据总结在（表1，附件表2-4，资源链接：http://www.jaad.org）。 除去3个基于人群的研究，一共有2932痤疮患者使用异维A酸治疗，其中2611为患者完成了研究。所有研究中患者异维A酸的使用剂量都是0.5-1mg/Kg/d，只有2个研究使用的剂量分别是0.1-0.22 mg/Kg/d和2mg/Kg/d。异维A酸的累积剂量范围在15-150mg/Kg。有4个研究使用他们自己设计的量表，这些研究中患者治疗前的平均抑郁症评分超过了抑郁症定义的标准评分，而其中有1个研究发现患者治疗后的抑郁评分升高了，而另外3项研究均发现治疗后患者平均抑郁评分降低到了抑郁症定义标准评分线之下。
统计学分析结果
Meta分析的结果展示在表II。当输入相关系数为0.5时，6个对照研究均发现抑郁评分相对于基线值的改变在各对照组中均增加，但是异维A酸治疗组和替代治疗组之间改变的差异没有统计学意义（标准平均差SMD=-0.344，95%可信区间CI为-0.680-0.011）。
讨论
关于痤疮患者异维A酸治疗和抑郁症之间的关系在临床上和学术上都是有争议的。因为异维A酸是脂溶性的物质，它可以很容易的穿过血脑屏障，然后作用于脑组织中任何具有胞内维甲酸受体的部位。它可以影响多巴胺能36和五羟色胺能系统37、海马神经元发生38以及额眼眶的活动8等。一些动物研究中发现长期给予1mg/d剂量的异维A酸能够增加老鼠和兔子的抑郁症相关行为39, 40，但是在其他动物研究中并没有发现类似结果41, 42。
本meta分析没有发现异维A酸和抑郁症之间具有相关性。此外，分析发现随着异维A酸的治疗进行，患者抑郁症的症状是有改善的，但是这个效应与替代治疗并没有统计学差异。在那些不能列入meta分析的研究中只有Azoulay等人15进行的一项基于人群的研究总结证实异维A酸的使用显著升高了痤疮患者患抑郁症的风险。3项基于人群的研究都低估了抑郁症的患病率，因为它们将抑郁症诊断标准和使用抗抑郁药作为入选患者的标准，而那些数据不充分的患者被排除在外了。另外，这种患病率被低估的情况在Azoulay等人的研究中可能是一个特别突出的问题，因为他们研究中相对危险度（RR）的评估是基于一小群严格符合抑郁症诊断标准且数据齐全的患者得出的。因此这样的结果可能不适用于接受异维A酸治疗的普通患者群体43。
Bremner等人的系统回顾分析总结报告异维A酸治疗和抑郁症之间存在因果关系26。虽然他们也发现多个研究证实异维A酸和抑郁症之间没有关系，或者在异维A酸治疗过程中患者抑郁症的症状甚至有所改善，但是他们总结说这些研究的样本量都太小，还不足以证实大部分患者接受异维A酸治疗后不会发展出现抑郁症的结论。Strahan等人24、Marqueling等人25和 Bremner等人26进行的系统回顾分析都是没有将数据进行汇总（合并）分析得出的结论。在本meta分析中，我们将1411名在治疗前和治疗后都进行了抑郁症评估的患者列入汇总分析中，发现治疗后抑郁症评分有了显著的改善。Bremner26等人利用 Meysken等人44的研究来支持异维A酸和抑郁症之间存在剂量反应关系，后者的研究发现进展期的癌症患者用异维A酸的剂量达到3mg/Kg/d时，有25%的患者出现了抑郁症。然而，高到足以可能诱发抑郁症的异维A酸剂量不是常规用于痤疮治疗的剂量。我们的研究中，在使用治疗痤疮经典的用药剂量0.5-1.0mg/Kg/d情况下，并没有发现其与抑郁症存在剂量相关性风险，这个结论与Azoulay等人15的研究结果是一致的。
Bremner等人26说抑郁症常常出现在患者用药后1-2个月或2-4个月，并且进一步强调需要通过激发和再激发病例来支持两者间是否存在因果关系。我们的研究中，患者的抑郁症患病率在使用异维A酸治疗1-2个月内和4个月均后显著下降，并且治疗3-4个月内抑郁症的评分也趋于降低（但无统计学差异）。虽然有4个研究发现抑郁症评分在治疗的第3-4个月升高，但是其中2个研究发现，继续维持异维A酸治疗后，抑郁评分在第6个月时降低到了基线值以下。然而另外两个研究仅仅随访了3-4个月。Webster等人31发现异维A酸治疗中所有报道出现抑郁症的患者，在停用异维A酸治疗后症状就自行消退了。抑郁症评分的增加或者新报道的抑郁症病例，可能的解释是有痤疮的持续状态和异维A酸的其他不良反应有关，这些情况诱导出现的抑郁症状是可以在治疗周期结束之后自行缓解消退的。
与Halvorsen等人的研究类似的是，我们的研究也发现痤疮患者的基线抑郁症评分本身就比较高，甚至超过了其中4项研究的抑郁症评分终止点。然而meta回归分析的结果显示基线抑郁症评分高并不会影响抑郁症评分的变化，另外男性患者与女性患者在抑郁症评分的改善上面具有一样的能力。
从抑郁症患病率的角度看，痤疮患者经异维A酸治疗后其患病风险是下降的。然而一些研究也描述了治疗期间新出现的抑郁症病例。Suarez等人32进行的一项对照试验中，异维A酸治疗组和抗生素治疗组均出现了新发抑郁症病例，这提示抑郁症的发生与痤疮本身有关，是独立于异维A酸使用的。所以不管采用什么样的治疗方法，医生都应该考虑所有痤疮患者出现抑郁症的可能性。我们也认同Bremner等人说一些痤疮患者更容易出现抑郁症表现的观点26。然而，如果在异维A酸和抑郁症之间真的存在某种关系，现在还没有一个具有预测性的方法可以定量评估患者发生抑郁症的风险，这可能只是一个非常特殊的反应45。
本研究也有一些局限性。第一个局限性就是没有查询到并纳入随机对照试验，但是我们囊括了最近所有最高级别证据的研究，所有这些研究都证实异维A酸和抑郁症之间的相关性并不强。第二个局限性就是各研究之间的变异性比较高（如使用了不同的评价工具），因此在进行meta分析是采用标准化的平均差值对连续变量数据进行检测分析，并用meta回归检验进行了灵敏度分析。质量评分会影响到抑郁症评分的变化，当把质量评分最低的研究去除之后，抑郁症评分的改善度还是有统计学差异。
总之，本研究证实：使用经典剂量异维A酸治疗痤疮与抑郁症患病风险增加并没有相关性。另外，对于大多数患者而言，痤疮的有效治疗能够改善他们的抑郁症状。不管是因为痤疮还是其他疾病，这些患者本来就更容易患抑郁症。因此鉴别出那些具有抑郁症患病高风险的患者对于密切监测痤疮患者是否出现抑郁症是必不可少的。
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