2017年NCCN《直肠癌临床实践指南》
外科诊治部分更新解读
申占龙，叶颖江，周 静，王 杉
中国实用外科杂志2017,37(6):641-643
2017年美国国家综合癌症网络（NCCN）《直肠癌临床实践指南》在诊断、治疗、随访等方面进行了诸多更新。主要内容包括：肿瘤出芽增加为恶性息肉局部切除术后不良组织病理学特征；cT1N0M0直肠癌经肛局部切除后病理学评估为高危病人增加了放化疗后等待观察和化疗选择；cT1-2N0M0直肠癌经腹手术后病理学检查提示为pT3-4N0M0的后续治疗增加了观察和单纯化疗选择；术前接受新辅助治疗的直肠癌病人术后不必一定行辅助治疗；可切除同时性直肠转移癌删除了围手术期靶向药物；可切除同时性直肠转移癌增加了直肠肿瘤术前短程放疗；谨慎地肯定了肿瘤细胞减灭术联合腹腔化疗在结直肠腹膜转移癌病人中的作用。
作者单位：北京大学人民医院胃肠外科，北京100044
通信作者：叶颖江，E-mail：yeyingjiang@pkuph.edu.cn
2017年美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）结直肠癌临床实践指南在诊断、治疗、随访、健康保健等方面进行了诸多更新，其中《直肠癌临床实践指南》的更新则与外科诊治策略的选择关系更为密切。本文重点对2017年NCCN《直肠癌临床实践指南》外科诊疗相关的更新内容进行解读。
2017年NCCN《直肠癌临床实践指南》（以下简称2017年版指南）新增肿瘤出芽（tumor budding，即孤立的单个细胞或小的群集细胞弥散浸润于肿瘤前沿的间质内）为恶性息肉（pT1）局部切除术后重要的不良组织病理学特征。与2016年版指南相比，2017年版指南对于恶性息肉的处理原则总体没有变化，即：对于完整切除的、有良好病理组织学特征（1、2级，无血管淋巴侵犯，切缘阴性）的带蒂恶性息肉建议观察，对无蒂恶性息肉可以观察或经肛、经腹手术；对于具有不良组织学特征（3、4级，有血管淋巴侵犯，切缘阳性）的恶性息肉，建议行经腹手术。2017年版指南的讨论部分强调，肿瘤出芽为重要的不良组织病理学特征。已有诸多证据显示肿瘤出芽与淋巴结转移和较差的预后相关［1-2］，单纯内镜下息肉切除治疗效度可能不够，建议进行补救性经腹根治性手术［3］。
2017年版指南对于术前评估为cT1N0M0、经肛门手术后病理学评估为高危（包括切缘阳性、淋巴血管侵犯、分化差，sm3侵犯）的直肠癌病人的治疗选择更加多样。对于术后病理学评估为T1Nx并不伴高危组织病理学特征的直肠癌后续处理原则，2016年版和2017年版指南一致，即“等待观察”（wait and see）。对于术后病理学评估为高危的T1Nx或T2Nx病人，2016年版指南建议先行辅助放化疗，然后行经腹直肠癌根治术，而2017年版指南则在放化疗后增加了两种选择，即：（1）放化疗后临床完全缓解（cCR）的病人可以等待观察。（2）单纯行辅助化疗（CT）。研究发现，直肠癌放化疗后cCR病人的预后与手术后病理学完全缓解（pCR）病人差异无统计学意义［4］，而且等待观察组肠道功能略好；也有研究显示不同结果，如文献［5］报告90例cCR病人，28例（31%）复发，复发病人中26例接受挽救性手术，接受挽救性手术组的5年无局部复发率（94%）明显高于等待观察组（69%）。但其研究样本量均偏小，而且为非随机对照研究。因此，关于“等待观察”的推荐，2017年版指南较为慎重，指出“等待观察”并不推荐作为临床缓解病例的常规治疗手段。
2017年版指南新增对于术前评估为cT1-2N0M0的直肠癌病人，经腹手术后病理学检查提示pT3-4N0M0时，可以选择观察或单纯化疗。2016年版指南将上述情况与pT1-4N1-2合并在一起，推荐进行“三明治式”辅助治疗（化疗+同步放化疗+化疗）或同步放化疗+化疗。而2017年版指南则将pT3-4N0M0单独列出，并增加了两种选择：观察或单纯化疗。有研究显示，pT3-4N0M0切缘完整的直肠癌病人术后接受单纯化疗，与术后接受放疗+化疗的总体存活率（overall survival，OS）与无病存活率（disease free survial，DFS）接近［6］。可见，对于pT3-4N0M0直肠癌术后可尝试行单纯化疗。对于术后病理学检查结果为pT3-4N0直肠癌不进行术后辅助治疗的研究较少，Merchant等［7］研究显示术后病理学检查结果为T3N0M0的直肠癌不行任何辅助治疗的局部复发率＜10%，认为对于一些T3N0M0病人（无淋巴管侵犯）不行术后辅助治疗是可行的。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南对此类情况虽无具体推荐，但提出根据直肠癌复发危险度进行精细分层治疗，术前MRI分期为中高位cT3a（b）N0直肠癌列为预后较好的早期（early，good），推荐可行单纯手术治疗，如遇不良预后因素（环周切缘阳性，N2）追加CRT或CT；而对于除中高位cT3a（b）N0以外的cT3N0、cT4N0直肠癌则建议术前放疗或放化疗联合手术［8］。因此，笔者认为尽管NCCN更新很快，但对于经腹手术后病理学检查提示pT4N0M0以及低位pT3N0M0直肠癌能否术后选择观察尚需谨慎，还需要更多的临床证据，笔者更倾向于对于中高位pT3N0M0直肠癌可尝试观察，对于pT4N0M0的高位直肠癌可借鉴结肠癌治疗原则，即高危Ⅱ期须行辅助化疗或开展相关临床试验。
2016年版指南建议对T3N0或任何T，N1-2或T4或（和）局部不可切除的直肠癌病人行术前新辅助治疗（包括长程同步放化疗，短程放疗，化疗+长程同步放化疗），同时强调：无论术后病理学检查结果如何，要求所有病人均应接受术后辅助治疗。但2017年版指南中删除了此项强调，可见术后辅助治疗在低位局部进展期直肠癌中的推荐力度下降，可能与新辅助放化疗联合术前化疗的尝试有关。Fernández-Martos等［9］研究发现，局部进展期直肠癌行CAPOX化疗+同步放化疗+手术组的pCR率、R0切除率与同步放化疗+手术+CAPOX化疗组相当，而且前者有更好的耐受性。Schou等［10］对术前评估复发高危（T4，T3N+，或T3 MRF+）的病人行术前CAPOX化疗+放化疗，然后行全直肠系膜切除（TME）手术，未行术后辅助治疗，R0切除率达94%，pCR率达23%，5年OS和DFS分别达63%和67%，3、4级毒性反应占18%，体现了较高的局部控制率和远期疗效。但无术后辅助治疗的围手术期处理模式能否成为主流方案，还需要更高级别的循证医学证据。
2017年版指南在可切除同时性直肠转移癌围手术期（新辅助化疗、辅助化疗）化疗方案中删除了靶向药物。2005年NCCN结直肠癌临床实践指南推荐贝伐单抗（Bev）用于可切除结直肠转移癌的围手术期化疗，2009年版指南推荐西妥昔单抗（Cet）用于KRAS野生型病人的围手术期化疗。但是，当时单抗用于可切除转移癌的新辅助化疗缺乏高级别循证医学证据，经验多来自于不可切除转移癌的治疗。随后，2014年NEW EPOC研究发现与围手术期应用FOLFOX方案相比，FOLFOX+Cet方案无进展存活期反而显著缩短（14.1个月vs.20.5个月，P=0.03）［11］，后期有学者对该试验的严谨性提出质疑［12］。2015年版指南强调，对于潜在可切除肝转移癌应用围手术期FOLFOX+Cet方案的疗效尚存争议。对于贝伐单抗用于可切除转移癌新辅助治疗也尚未见前瞻性随机对照研究。笔者认为，缺乏靶向治疗在可切除转移癌疗效的高级别证据及争议可能是新版NCCN指南删去围手术期靶向治疗的原因，但也许又过于草率，笔者更倾向于ESMO指南的推荐。新版ESMO转移性结直肠癌诊疗指南则将肿瘤切除难度和预后信息整合，分层指导临床决策，对于一些尽管技术上可切除，但存在预后指标差的病人，建议采用包括靶向药物在内的最佳的围手术期化疗策略［13］。
2017年版指南增加了除T4期以外的可切除同时性直肠转移癌，原发灶可行术前短程放疗的选择，然后进行同期或分期手术和辅助化疗。但是同时强调，是否选择术前短程放疗，需要多学科讨论肿瘤降期的必要性和远期毒性的可能。目前诸多研究显示，与直接手术相比，术前短程放疗+手术可以降低直肠癌局部复发率；与传统长疗程同步放化疗相比，总体生存和局部肿瘤控制率相当［14］。但是学术界认为术前短程放疗存在一些不足之处，主要是术前短程放疗后1周内进行手术时，肿瘤退缩还不明显，无法达到降期和最大限度保留肛门括约肌这一目的，有研究显示，放疗后6周手术与2周内手术相比，可以明显提高病理降期率［15］。因此，对于T3N0或T1-3N1-2的直肠癌选择术前短程放疗重点是控制局部复发率，而是降期增加R0切除率。ESMO指南则根据直肠癌术前复发危险度分层指南治疗：对于术前MRI评估为超低位T2或cT3 MRF阴性的复发中危病人可以行术前短程放疗；而对于cT3 MRF阳性、cT4及侧方淋巴结阳性的复发高危病人则推荐传统术前长程同步放化疗。另外，自2013年版指南开始，对于可切除同时性转移癌不再推荐直接手术，尽管外科医生可以对瘤灶实施R0切除。2017年版指南新增术前短程放疗是对可切除同时性直肠转移癌局部复发控制的多学科诊疗策略的有益补充。
2017年版指南在一定程度上肯定了肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery）联合腹腔化疗在结直肠腹膜转移癌病人中的作用。有研究显示，对于无腹腔外转移的结直肠腹膜转移癌病人，肿瘤细胞减灭联合腹腔热灌注（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）可延长病人的生存期［16］，但仍存争议。Verwaal等［17］的随机对照研究显示，肿瘤细胞减灭联合HIPEC组比5-氟尿嘧啶（5-FU）全身化疗组总生存期延长了9.7个月。但同时也有学者对此提出质疑，Sugarbaker等［18］认为，Verwaal等［17］的研究结果之所以HIPEC组疗效好，是因为单纯化疗组没有添加奥沙利铂、伊立替康等药物而造成疗效较差。也有学者认为，入组病人包括了阑尾来源肿瘤，阑尾来源肿瘤对细胞减灭和HIPC的反应要优于普通结直肠癌［19］；另外，亦有学者认为，HIPEC对肿瘤的疗效可能是药物的作用，而不是热的作用［20-21］。有随机对照实验显示：细胞减灭术联合5-FU腹腔化疗（无加热）的OS明显优于5-FU/奥沙利铂化疗［22］。因此，自2013年肿瘤细胞减灭术联合HIPEC术纳入NCCN指南以来，专家组对此一直持保守态度，认为仅在临床试验中可以对腹膜播散种植的病人开展肿瘤细胞减灭术和HIPEC术。而2017年版指南则对该治疗方案谨慎推荐，指出：在有经验的中心，对于可以做到R0切除的有限数目腹腔转移灶可以进行肿瘤减灭术和腹腔化疗（注意此处未提及“热”），专家组同时认为该治疗方法的风险和获益仍须随机对照研究证实。
笔者认为，上述几点是2017年NCCN《直肠癌临床实践指南》外科治疗相关的重要更新内容。2017年版指南还有一些其他更新，如：直肠癌术前评估中删掉了直肠镜检查；对化疗耐药或顽固的肝转移癌推荐了选择性动脉90钇微球体选择性内照射治疗；对转移性直肠癌，对西妥昔单抗敏感，这与NCCN《结肠癌临床实践指南》中左右半结肠癌对西妥昔单抗反应有别相一致，右半结肠癌不敏感；细化了术后CT随访检查的频度推荐，转移癌2年内3～6个月，非转移癌6～12个月内复查1次；直肠癌随访保健计划中，增加了两项建议：（1）在放疗病人中须进行骨盆密度随访检测，谨防骨盆骨折发生。（2）直肠癌术后建议考虑服用低剂量阿司匹林，这一点与NCCN《结肠癌临床实践指南》一致。
（参考文献略）
（2017-04-20收稿）
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